▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

阿爾茨海默病是一種令人生畏的疾病，因?yàn)樗鼤?huì)逐漸影響人最重要的器官——大腦，造成記憶力減退，最終喪失思考能力。作為最常見(jiàn)的癡呆癥形式，阿爾茨海默病葉常被當(dāng)作“老年癡呆”的代名詞。不過(guò)，阿爾茨海默病的發(fā)展速度因人而異，從輕度認(rèn)知受損進(jìn)展到癡呆癥，有些人可能僅僅兩三年時(shí)間，有些人則能撐上20年左右。

已有的研究顯示，在出現(xiàn)認(rèn)知衰退癥狀之前的十幾年，患者腦中早已出現(xiàn)病理變化，最為人熟知的大概就是淀粉樣蛋白聚集或過(guò)度磷酸化tau蛋白形成纏結(jié)。一些檢測(cè)早期阿爾茨海默病的技術(shù)便是在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的，例如通過(guò)PET腦掃描檢測(cè)淀粉樣蛋白斑塊和tau蛋白纏結(jié)。然而，阿爾茨海默病的病理過(guò)程十分復(fù)雜，已有的這類指標(biāo)無(wú)法完全解釋阿爾茨海默癥患者中觀察到的認(rèn)知受損差異。

在《自然-醫(yī)學(xué)》本周發(fā)表的一篇研究論文中，斯坦福大學(xué)的一支研究團(tuán)隊(duì)基于對(duì)腦脊液的分析，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的蛋白指標(biāo)，用于預(yù)測(cè)阿爾茨海默癥患者癥狀發(fā)作和病情進(jìn)展，尤其是對(duì)早期阿爾茨海默病患者未來(lái)的癡呆風(fēng)險(xiǎn)做出預(yù)測(cè)。

腦脊液是填充在大腦和脊髓四周的透明液體，相當(dāng)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的“血漿”，能為大腦提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，也幫助清除有害蛋白和代謝廢物。這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人Tony Wyss-Coray教授在二十多年前開(kāi)啟大腦衰老相關(guān)研究時(shí)就注意到了腦脊液的重要性。在先前的研究中，他與同事曾經(jīng)通過(guò)精巧的手術(shù)將年輕小鼠的腦脊液輸入到衰老小鼠的腦中，發(fā)現(xiàn)，幫助衰老小鼠提升記憶力。

顯然，腦脊液“有點(diǎn)東西”。

在此次的新研究中，Wyss-Coray教授團(tuán)隊(duì)的研究生Hamilton Se-Hwee Oh等人則對(duì)人類的腦脊液樣本展開(kāi)了大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)分析。研究收集了來(lái)自美國(guó)、瑞典和芬蘭的6個(gè)前瞻性隊(duì)列人群的腦脊液樣本，總共3397名受試者，包含3187名確診認(rèn)知衰退的患者。研究人員將蛋白質(zhì)組學(xué)分析結(jié)果與受試者的認(rèn)知功能、年齡、性別、阿爾茨海默癥風(fēng)險(xiǎn)基因（如APOE4）以及PET腦掃描結(jié)果中生物標(biāo)志物（淀粉樣蛋白和tau蛋白）的數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)，鑒定出與認(rèn)知衰退關(guān)系最密切的腦脊液蛋白。

▲研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

結(jié)果顯示，與認(rèn)知受損關(guān)系最密切的是突觸蛋白，即通常在神經(jīng)元連接處富集的蛋白，并且這種相關(guān)性與淀粉樣蛋白、tau蛋白無(wú)關(guān)。論文指出，這一結(jié)果“進(jìn)一步表明突觸功能障礙是阿爾茨海默病導(dǎo)致癡呆的核心驅(qū)動(dòng)因素”。

在數(shù)百種含量顯著上升的腦脊液蛋白中，最突出的一種蛋白是YWHAG。與此一致的是，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)在不久前發(fā)表的研究中也通過(guò)高通量腦脊液蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)，。同時(shí)，還有數(shù)百種蛋白隨認(rèn)知受損而含量下降，最顯著的包括NPTX2。

利用機(jī)器學(xué)習(xí)，作者發(fā)現(xiàn)這兩種蛋白的比值（即YWHAG:NPTX2）可作為新的潛在生物標(biāo)志物，可能是比當(dāng)前金標(biāo)準(zhǔn)生物標(biāo)志物更為可靠的認(rèn)知受損指標(biāo)。論文顯示，腦脊液中的YWHAG:NPTX2比值從生命早期開(kāi)始就會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而上升，并且與阿爾茨海默病從認(rèn)知正常進(jìn)展到輕度認(rèn)知、以及從輕度認(rèn)知進(jìn)展到癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)上升密切相關(guān)。

作者指出，這一比值除了用于阿爾茨海默癥的早發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測(cè)病情發(fā)展，還可用于阿爾茨海默病新藥臨床試驗(yàn)，評(píng)估患者在接受治療后認(rèn)知能力是否有所恢復(fù)。

研究團(tuán)隊(duì)也進(jìn)一步在上萬(wàn)份樣本中測(cè)試了血漿蛋白質(zhì)組的特征，并一定程度上再現(xiàn)了腦脊液YWHAG:NPTX2的特征。

值得一提的是，在《自然-醫(yī)學(xué)》同期發(fā)表的另一篇論文中，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院和瑞典隆德大學(xué)的研究人員合作開(kāi)發(fā)了一種新的血液檢測(cè)指標(biāo)，同樣有助于對(duì)阿爾茨海默病患者的疾病發(fā)展程度做出診斷。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，血液中一種名為MTBR-tau243的蛋白質(zhì)水平能準(zhǔn)確反映阿爾茨海默病患者腦中tau蛋白的聚集程度，并與疾病進(jìn)展的嚴(yán)重程度相關(guān)。

研究作者指出，這種檢測(cè)方法也可以應(yīng)用到為治療阿爾茨海默病開(kāi)發(fā)新藥的臨床研究中，借助簡(jiǎn)單的液體活檢，讓醫(yī)生們更好地判斷患者的癡呆癥狀是否由阿爾茨海默病引起，以及更好地確定哪些患者可能從藥物治療中獲益，以及獲益的程度。

期待這些液體活檢技術(shù)能夠在不久的將來(lái)造福阿爾茨海默病患者，讓患者在疾病不同階段得到更有效的個(gè)體化治療方案。

參考資料：

[1] Hamilton Se-Hwee Oh et al., A cerebrospinal fluid synaptic protein biomarker for prediction of cognitive resilience versus decline in Alzheimer’s disease. Nature Medicine (2025) Doi: 10.1038/s41591-025-03565-2

[2] Kanta Horie et al., Plasma MTBR-tau243 identifies tau tangle pathology in Alzheimer’s disease. Nature Medicine. 2025. DOI: 10.1038/s41591-025-03617-7.

[3] Highly accurate blood test diagnoses Alzheimer’s disease, measures extent of dementia. Retrieved Apr. 1, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1078610

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