中國《心理健康發展報告（2019-2020年）》顯示，18-34歲人群重性抑郁障礙（MDD）檢出率達7.4%。在符合MDD診斷標準的患者中，即使獲得優質專業醫療服務，仍有≥30%會發展為難治性抑郁癥（TRD）。

針對TRD治療，第二代抗精神病藥物（SGA）作為單藥或增效治療的療效已獲充分驗證，成為抗抑郁治療（ADT）方案失敗患者的首選。

2010年具有里程碑意義的研究顯示，阿立哌唑、喹硫平，以及部分奧氮平和利培酮的增效治療較單純ADT更具優勢。加拿大情緒與焦慮治療網絡（CANMAT）2016年指南已將SGA納入TRD治療方案。

目前第二代抗精神病藥物包括：氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平、依匹哌唑、卡利拉嗪、氯氮平、伊潘立酮、魯拉西酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮、舍吲哚、齊拉西酮等。雖然既往隨機對照試驗（RCT）的meta分析總結了SGA增效治療TRD的療效，但尚未系統評價不同SGA劑量差異。

基于嚴謹性、細致性、全面性和精確性原則，本研究采用貝葉斯網絡元回歸（NMR）分析方法，盡可能全面比較各SGA治療TRD的療效，并校正隨訪周期影響。

研究遵循2020版系統評價與meta分析優先報告條目（PRISMA）聲明。檢索數據庫包括Embase、PubMed、Scopus、Cochrane Library、Google Scholar及Clinicaltrials.gov，時間跨度為建庫至2024年5月15日。主要終點是蒙哥馬利·阿斯伯格抑郁癥評分量表（MADRS）。次要終點是MADRS響應率。三級終點是臨床總體印象-嚴重度量表（CGI-S）和MADRS緩解率。

最終納入23項研究，共10,679例患者涉及24種治療方案。患者平均年齡38.1-46.6歲，女性比例35.5%-78.0%，隨訪周期6-16周。

主要終點

16種治療方案可評估此終點。最常用方案為ADT單藥（n=2511），其次為依匹哌唑2mg/d（n=611）和 依匹哌唑1mg/d（n=473）。

原始數據分析顯示，阿立哌唑3-12mg/d、依匹哌唑1mg/d、依匹哌唑2-3 mg/d、依匹哌唑2mg/d、依匹哌唑3mg/d、卡利拉嗪、卡利拉嗪mg/d、奧氮平6-12mg/d聯合氟西汀25-50mg/d及喹硫平XR 150-300mg/d較ADT單藥顯著有效。但依匹哌唑3mg/d和喹硫平XR 150-300mg/d療效顯著劣于其他方案。

校正隨訪周期后結果基本一致，但喹硫平150-300mg/d未顯示優于ADT單藥。

關于"時間窗效應"，依匹哌唑3mg/d的顯著性僅維持至7.22周。卡利拉嗪1-2 mg/d（2.97周）、依匹哌唑3 mg/d（7.22周）、卡利拉嗪3 mg/d（7.16周）、喹硫平150-300mg/d（3.89周）、奧氮平6-12mg/d（4.11周）及卡利拉嗪2-4.5mg/d（2.81周）雖與ADT療效相當，但在特定時間段內（即顯示"時間窗效應"）具有顯著療效。

值得注意的是，阿立哌唑3-12mg/d未顯示"時間窗效應"，其相對于ADT的顯著性從研究起始持續至最長隨訪周期（8周）。

圖 SGA增強治療難治性抑郁癥的MADRS配對比較網絡圖

次要療效終點

共16種治療方案可評估此終點。最常用方案為ADT單藥（n=2553），其次為卡利拉嗪1.5-4.5mg/d（n=540）和 依匹哌唑1mg/d（n=459）。

原始數據分析顯示，阿立哌唑2-20mg/d、依匹哌唑1mg/d、依匹哌唑2mg/d、依匹哌唑3mg/d、卡利拉嗪1-2mg/d、卡利拉嗪1.5-4.5mg/d、利培酮0.5-3mg/d及利培酮1-2mg/d較ADT單藥顯著有效。其中依匹哌唑3mg/d、利培酮0.5-3mg/d及利培酮1-2mg/d療效顯著優于其他方案，余下5種方案療效相當。

校正隨訪時間后，除利培酮0.5-3mg/d外，其余有效方案效應量與原始分析基本一致。依匹哌唑2mg/d（2.45-7.84周）、卡利拉嗪1-2mg/d（2.87周）、卡利拉嗪1.5-4.5mg/d（2.48周）、利培酮0.5-3mg/d（5.24周）在特定時間段內顯示顯著療效。

圖 SGA增強方案的MADRS響應率配對比較

三級終點

臨床總體印象-嚴重度量表（CGI-S）

共23種治療方案可評估此終點。最常用方案為ADT單藥（n=3407），其次為依匹哌唑1mg/d（n=684）和依匹哌唑2mg/d（n=611）。

原始數據分析顯示，阿立哌唑2-20mg/d、阿立哌唑3mg/d、依匹哌唑1mg/d、依匹哌唑2mg/d、依匹哌唑3mg/d、卡利拉嗪3mg/d、利培酮0.5-3mg/d及奧氮平6-12mg/d聯合氟西汀25-50mg/d較ADT單藥顯著有效。其中卡利拉嗪3mg/d療效顯著劣于其他方案。

校正隨訪時間后結果基本一致，但利培酮0.5-3mg/d與ADT差異無統計學意義。卡利拉嗪3mg/d在約7.42周后失去顯著性，利培酮0.5-3mg/d在5.45周后失效。

蒙哥馬利-艾斯伯格抑郁量表（MADRS）緩解率

共17種治療方案可評估此終點。最常用方案為ADT單藥（n=2553），其次為依匹哌唑2mg/d（n=611）和卡利拉嗪1.5-4.5mg/d（n=480）。

原始數據分析顯示，阿立哌唑2-20mg/d、依匹哌唑3mg/d、卡利拉嗪3mg/d、利培酮0.5-2mg/d及利培酮0.5-3mg/d較ADT單藥顯著有效。

校正隨訪時間后結果基本一致，本組治療方案未顯示"時間窗效應"。

結論

本研究為首個通過校正隨訪周期探究SGA增效抗抑郁治療TRD的貝葉斯網絡元回歸分析。結果顯示14種SGA（包括阿立哌唑、 依匹哌唑、卡利拉嗪、奧氮平、奧氮平-氟西汀復方、喹硫平及利培酮等）可作為TRD增效治療方案。

綜合考量，阿立哌唑可作為TRD增效治療首選SGA，建議納入臨床指南。

本研究不僅為既往文獻爭議提供證據，更通過"時間窗效應"為臨床序貫治療提供新見解，為指南更新奠定基礎。

參考文獻

Bai B, Li Y, Chen X, Huang J, Chen Q, Du X, Huang C, Yang Y. The augmentative efficacy of second-generation anti-psychotics (SGA) to anti-depressants in treating treatment-resistant depression: a network meta-regression analysis. BMC Psychiatry. 2025 Apr 5;25(1):338. doi: 10.1186/s12888-025-06783-7.

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