推薦意見19：沒有證據表明新輔助治療適用于可切除或臨界可切除和局部晚期肝門部膽管癌患者；但是，新輔助治療可能會提高手術切除率。因此，有必要進行RCT進一步驗證新輔助治療能否改善患者的總生存期和無進展生存期（證據等級2，弱推薦）。

有關肝門部膽管癌的新輔助治療臨床研究較少，韓國1項關于局部進展期肝門部膽管癌的臨床研究結果顯示 ：術前接受新輔助同步放化療并未顯著延長局部進展期肝門部膽管癌患者的無病生存期和總生存期，但可使腫瘤降期并提高腫瘤的R 0 切除率。2022年日本橫濱大學的1項關于邊界可切除肝門部膽管癌的臨床研究結果顯示：吉西他濱和替吉奧的新輔助治療方案的疾病控制率可達91.3%，R 0 切除率達81%，并認為新輔助化療對邊界可切除肝門部膽管癌患者具有顯著療效和良好的耐受性

推薦意見20：晚期肝門部膽管癌推薦5個標準治療方案，分別是度伐利尤單抗+吉西他濱聯合順鉑、帕博利珠單抗+吉西他濱聯合順鉑、吉西他濱聯合順鉑、吉西他濱聯合替吉奧以及卡培他濱聯合奧沙利鉑（證據等級2，強推薦）。對于體能狀況良好的患者，可以考慮吉西他濱+順鉑+替吉奧三藥聯合化療。此外還可以考慮吉西他濱或5-氟尿嘧啶為基礎的其他兩藥聯合化療方案。

在ABC-02試驗中，吉西他濱與順鉑聯合療法相較于單獨使用吉西他濱，前者可顯著提高患者的中位總生存期和無進展生存期 。TOPAZ-1試驗結果顯示：度伐利尤單克隆抗體（以下簡稱單抗）聯合吉西他濱和順鉑聯合療法能顯著改善總生存期和無進展生存期。KEYNOTE-966試驗中，帕博利珠單抗聯合吉西他濱和順鉑展現出生存期優勢 。FUGA-BT/JCOG1113研究結果顯示：吉西他濱聯合替吉奧的療效與吉西他濱聯合順鉑相當，且在無進展生存期方面表現出優勢。兩種療法的耐受性均良好。卡培他濱聯合奧沙利鉑療法的中位無進展生存期為5.8個月，與吉西他濱聯合奧沙利鉑相當

KHBO1401-MITSUBA試驗結果顯示：對于膽道腫瘤患者，行吉西他濱+順鉑+替吉奧三藥聯合療法相較于吉西他濱聯合順鉑，能顯著提高中位總生存期和中位無進展生存期，且不良事件發生率無顯著差異。1項系統評價研究結果顯示：對于晚期膽管癌患者，奧沙利鉑聯合吉西他濱與順鉑聯合吉西他濱的治療效果相近，加權生存期中位數分別為9.5個月和9.7個月 。1項單臂研究對晚期膽管癌患者使用白蛋白紫杉醇聯合吉西他濱治療，研究結果顯示：該療法具有可接受的安全性，雖然未達到主要療效終點，但其總生存期和無進展生存期與吉西他濱聯合順鉑和吉西他濱聯合奧沙利鉑治療方案的結果相當 。

推薦意見21：FOLFOX+積極癥狀控制為晚期肝門部膽管癌患者的二線標準治療方案。其他可供選擇的化療方案和靶向治療可根據患者既往治療經過以及全身情況、營養狀況、肝臟功能和腫瘤突變位點選用（證據等級3，弱推薦）。免疫治療在晚期膽道癌二線治療中缺乏高質量的循證醫學證據，推薦患者參與相關臨床試驗（證據等級2，強推薦）。

Ⅲ期ABC-06試驗中納入吉西他濱聯合順鉑治療后進展的膽道腫瘤患者，其中FOLFOX組（亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑）的中位總生存期為6.2個月，而僅積極控制癥狀組為5.3個月。Ⅱb期NIFTY試驗中二線治療使用脂質體伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣組的中位無進展生存期為7.1個月，明顯長于氟尿嘧啶+亞葉酸組的1.4個月，但接受脂質體伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣患者嚴重不良事件發生率更高 。伊立替康聯合卡培他濱方案（XELIRI） 、氟尿嘧啶聯合伊立替康方案（FOLFIRI） ，納入肝門部膽管癌患者人數過少，需要更大規模的臨床試驗數據驗證。

晚期膽道癌診療已進入精準治療時代，HER2突變在肝外膽管癌患者中突變率為4%~20%，目前主要有帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗 、德曲妥珠單抗 、澤尼達妥單抗 等方案，均在早期臨床試驗階段。針對NTRK融合突變的患者，主要有恩曲替尼和拉羅替尼 ；針對RET融合突變的患者，主要有普拉替尼 和塞普替尼 ；針對KRAS G12C的主要靶向藥物是阿達格拉西布 。上述基因在肝門部膽管癌患者中突變率均約1%，其臨床研究均為不分瘤種的早期試驗，均為后線治療，但由于臨床數據獲益良好，也可用于肝門部膽管癌治療。

IDH1突變 、FGFR2突變 以及BRAF V600E突變在肝門部膽管癌中基因突變頻率極低，但相關臨床試驗顯示這些突變的靶向藥物在具有突變基因的患者中獲益明顯。

免疫治療方面，貝莫蘇拜單抗聯合安羅替尼、阿替利珠單抗聯合考比替尼 、瑞戈非尼聯合阿維魯單抗 、度伐利尤單抗聯合曲美木單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗 、多塔利單抗 等免疫治療方案均在早期臨床試驗階段，需要更多生物標志物的探索選取合適患者。目前研究結果顯示：高微衛星不穩定/錯配修復缺陷是使用帕博利珠單抗 、多塔利單抗 的生物標志物，高腫瘤突變負荷也是使用帕博利珠單抗的生物標志物

推薦意見22：對于接受手術切除的肝門部膽管癌患者，建議進行為期6個月的氟嘧啶類藥物輔助治療（卡培他濱或替吉奧）。有必要開展以肝門部膽管癌患者，特別是高復發風險的肝門部膽管癌患者為研究對象的輔助治療臨床試驗（證據等級2，強推薦）

Ⅲ期BILCAP試驗探索了卡培他濱組的術后輔助治療價值，在意向治療人群中，卡培他濱組的中位總生存期為49.6個月，而觀察組的中位總生存期為36.1個月 。卡培他濱組的中位無復發生存期為24.3個月，而觀察組的中位無復發生存期為17.4個月。僅在卡培他濱組中測量了不良事件，其中最常見的是手足綜合征、腹瀉、疲勞 。Ⅲ期JCOG1202/ASCOT試驗中，觀察組的5年總生存率為52.2%，而替吉奧組的5年總生存率為64.1%；觀察組的5年無復發生存率為45.9%，而替吉奧組為53.6% 。

推薦意見23：對于術后存在陽性切緣（R 1/R 2）或淋巴結陽性患者，術后輔助放療可以降低患者術后復發率以及改善患者總生存期，推薦放療區域為原發腫瘤瘤床，肝臟切緣，吻合口以及區域淋巴結；需要嚴格考量放療劑量與正常組織耐受性（證據等級4，弱推薦）。

放射治療在肝門部膽管癌中的應用體現在：（1）對于無法手術或轉移性肝門部膽管癌，放射治療或放化療聯合治療是潛在有效的治療方法。（2）放療在術后輔助治療中具有價值，對于R 1/R 2切除或者存在淋巴結轉移的肝門部膽管癌患者，術后輔助放化療可以得到與R 0切除相似的長期生存數據。

1項Ⅱ期臨床研究（SWOG S0809）結果顯示：對于切除術后高復發風險患者行吉西他濱聯合卡培他濱的輔助化療，以及卡培他濱為基礎的同步放化療可以改善預后 。1項薈萃分析結果顯示：對于術后存在陽性切緣或淋巴結陽性患者，術后輔助放療組的5年總生存率高于無放療組 。同時術后輔助放療也可改善切緣陰性患者的5年生存率，術后輔助放療組的局部復發率顯著低于無放療組，但兩組之間的遠處轉移率無顯著差異。肝門部膽管癌的放療劑量應在周圍小腸或十二指腸最大耐受劑量接受范圍內

推薦意見24：單純姑息性膽道引流可選膽道支架置入或經皮膽道引流（證據等級3，強推薦）；對于膽管癌姑息性治療，可依據患者身體狀況和意愿行肝動脈灌注化療術聯合系統治療、光動力治療或膽管腔內RFA（證據等級4，弱推薦）。

肝門部膽管癌姑息性治療的核心在于膽道引流通暢，主要手段包括PTBD/經皮經肝穿刺膽道支架置入術、ENBD、ERBD及膽道手術引流。與非手術性引流比較，手術引流在療效上無優勢，且伴隨膽瘺、感染、出血風險 。在姑息性膽道引流支架選擇方面，有研究證實金屬支架在改善患者肝功能、支架通暢時間及支架置入成功率等方面優于塑料支架，且金屬支架并發癥發生率低于塑料支架

針對腫瘤的介入治療手段包括經動脈內治療、膽管腔內RFA、光動力治療等。經動脈內治療包括TACE、肝動脈灌注化療術和經動脈放射栓塞術。由于肝門部膽管癌乏血供及浸潤性生長特點，血管造影腫瘤供血動脈多不明確，故推薦肝動脈灌注化療術。多項研究結果顯示：肝動脈灌注化療術聯合系統治療可提高遠期療效，高膽紅素血癥患者在充分膽道引流后也可考慮行肝動脈灌注化療術

膽管腔內RFA能緩解膽道惡性狹窄，但安全性和遠期療效需更多研究驗證。光動力治療結合支架置入提高了患者的1年和2年生存率，且未增加膽管炎及其他治療相關不良事件的發生率 。

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文獻：

• 中國研究型醫院學會肝膽胰外科專業委員會，《中華消化外科雜志》編輯委員會. 肝門部膽管癌診斷和治療指南（2025版）. 中華消化外科雜志，2025，24(01):1-20. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20250106-00010

文章來源：劉之說公眾號

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