為下一代抗人表皮生長因子受體2 (HER2)抗體-藥物偶聯物(ADC)選擇最佳候選物仍然具有挑戰性。

2025年4月10日，復旦大學邵志敏、江一舟、楊文濤、李俊杰共同通訊在Cancer Cell（IF=48.8）在線發表題為“Spatial determinants of antibody-drug conjugate SHR-A1811 efficacy in neoadjuvant treatment for HER2-positive breast cancer”的研究論文，該研究揭示了HER2陽性乳腺癌新輔助治療中抗體-藥物偶聯物SHR-A1811療效的空間決定因素。

該研究進行了一項預先指定的轉化性研究，使用DNA和RNA測序、計算病理學和單細胞原位空間成像，在SHR-A1811治療的HER2陽性乳腺癌患者中識別來自2期新輔助FASCINATE-N試驗的治療生物標志物。在激素受體(HR)-陰性亞組中，免疫細胞(即腫瘤浸潤性淋巴細胞[TILs])，特別是細胞毒性T細胞的較高比例和更多浸潤與較好的治療反應相關。在HR陽性亞組中，HER2強陽性腫瘤細胞的密集和聚集，與均勻分布相反，與較低的應答率和HER2腔樣(HER2-LUM)亞型相關，這與HR+/HER2乳腺癌更相似。此外，還開發了一種臨床實用的預測模型，能夠根據臨床病理特征和病理圖像預測對SHR-A1811和其他新型ADC的新輔助治療反應。

乳腺癌是最常見的診斷癌癥，也是全球女性癌癥相關死亡的主要原因。人類表皮生長因子受體2陽性(HER2+)乳腺癌，約占所有乳腺癌病例的15%-20%，其特征是HER2蛋白的過度表達，并與侵襲性腫瘤行為和預后不良有關。近年來，HER2靶向治療的進展，如單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑和抗體藥物偶聯物(ADC)， 顯著改善了患有此類疾病的患者的預后，將其轉化為更易于管理的亞型。最近，新一代ADC的給藥，以及接頭優化和有效載荷選擇，進一步增強了其靶向特異性和治療效果。ADC的快速發展和創新潛力強調了其在HER2+乳腺癌治療未來的關鍵作用。

臨床試驗證明了新型ADC的功效，以T-DXd為例，T-DXd在HER2+腫瘤、HER2-低腫瘤和HER2-超低腫瘤中顯示了顯著效果。然而，大量患者仍未從這種治療中受益，這些ADC的“過度應用”的可能性引發了對不當使用的擔憂，這可能會增加嚴重副作用的發生，如使人虛弱的肺毒性。因此，迫切需要有效的相關生物標志物和預測工具來指導這些新型ADC的精確應用。

機理模式圖（圖源自Cancer Cell）

ASCINATE-N試驗的HER2+乳腺癌隊列包括隨機分配接受新輔助SHR-A1811方案治療8個周期的患者，而標準PCbHP方案治療6個周期。SHR-A1811包含通過可降解的接頭與新型拓撲異構酶I抑制劑有效載荷SHR9265綴合的曲妥珠單抗，藥物-抗體比(DAR)為。值得注意的是，在最近的一項研究中，SHR-A1811顯示出對HER2表達乳腺癌的有希望的療效，在晚期HER2+乳腺癌中的客觀應答率為76.3%，在HER2低表達乳腺癌中的客觀應答率為60.4%，這使其成為研究新型抗HER2 ADCs的理想方案。

在這項研究中，研究人員旨在調查與新輔助SHRA1811治療敏感性相關的獨特患者特征，目的是指導這種新型抗HER2 ADC的精確臨床應用。基于HER2陽性乳腺癌新輔助臨床試驗隊列開展轉化研究，結合數字病理和空間組學技術揭示了影響新一代抗HER2 ADC藥物SHR-A1811療效的腫瘤空間特征，并利用人工智能方法構建了首個可以預測新一代抗HER2 ADC藥物的實用模型。綜上所述，該研究首次系統地揭示了腫瘤空間特征對新一代抗HER2 ADC藥物療效的影響，為進一步研究該類藥物的敏感和耐藥機制奠定了基礎。同時，該研究建立了首個可以準確預測新一代抗HER2 ADC藥物療效的模型，為這類新型藥物的精準應用提供了參考工具。

參考信息：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00118-7#