北京時間4月12日，2025年度蓋德納國際獎揭曉。今年的獎項頒給兩項重要突破：囊性纖維化的機(jī)制研究和特效藥研發(fā)以及 Notch 信號通路的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)。

獲獎成果簡介

Michael WelshPaul NegulescuMichael Welsh 博士和Paul Negulescu博士及其團(tuán)隊的努力，將囊性纖維化從一種致命疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N患者可以接受治療的可控疾病，展現(xiàn)了基礎(chǔ)科學(xué)如何帶來拯救生命的創(chuàng)新。他們的努力涵蓋了從基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)到治療干預(yù)的整個生物醫(yī)學(xué)歷程。

Roy J. Carver 內(nèi)科醫(yī)學(xué)和分子生理學(xué)及生物物理學(xué)教授；

帕帕約翰生物醫(yī)學(xué)研究所所長；

Vertex 制藥公司 高級副總裁

他們的獲獎理由是“對遺傳性疾病囊性纖維化的細(xì)胞和分子機(jī)制進(jìn)行了開創(chuàng)性研究，從而開發(fā)了基于這些機(jī)制的變革性藥物療法，改善并挽救了無數(shù)生命?！?/p>

囊性纖維化是一種遺傳性疾病，影響著全球超過12.5萬人。它源于囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)器（CFTR）基因的突變，該基因編碼一種負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)氯化物和碳酸氫鹽跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運的蛋白質(zhì)。這一過程對于維持肺和胰腺等器官中黏液和其他保護(hù)性物質(zhì)的流動性至關(guān)重要。當(dāng)CFTR蛋白發(fā)生功能障礙時，會導(dǎo)致通道堵塞、嚴(yán)重感染和器官損傷。

從20世紀(jì)90年代初開始，Michael Welsh 博士及其同事就證明了CFTR蛋白是一個氯離子通道，受磷酸化和ATP調(diào)控，從而徹底改變了人們對囊性纖維化的認(rèn)識。他們還展示了突變?nèi)绾纹茐腃FTR功能，阻止其在細(xì)胞膜上正?；顒樱约俺Ｒ姷腄F508突變導(dǎo)致的錯誤折疊和功能受損可以在實驗室中修復(fù)。

這一更深入的理解使得對囊性纖維化突變進(jìn)行分類成為可能，并為糾正CFTR蛋白缺陷的靶向治療鋪平了道路。Paul Negulescu博士領(lǐng)導(dǎo)的Vertex Pharmaceuticals研究團(tuán)隊開發(fā)了首個蛋白質(zhì)折疊校正劑，這是一種新型藥物。具體而言，這些藥物通過恢復(fù)CFTR蛋白的功能發(fā)揮作用。其中兩種藥物Trikafta和最近的Alyftrek是三聯(lián)療法，有望治療約90%的囊性纖維化患者，包括攜帶DF508突變的患者。

此前，囊性纖維化的治療僅側(cè)重于控制癥狀，患者的預(yù)期壽命顯著縮短。如今，Vertex 公司的 Negulescu 博士團(tuán)隊基于 Welsh 博士的發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)新，開發(fā)出一系列療法，從根本上解決了該疾病的病因，并能夠為患者提供更高的生活質(zhì)量和更長的預(yù)期壽命。除了囊性纖維化之外，他們的成就還通過證明突變特異性治療的可行性以及提供解決其他蛋白質(zhì)折疊疾病的框架重塑了遺傳醫(yī)學(xué)。

Spyros Artavanis-Tsakonas

哈佛醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)名譽教授；

法國學(xué)院名譽教授

Iva Greenwald

哥倫比亞大學(xué)生物科學(xué)系達(dá)科斯塔生物學(xué)教授；

哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物物理學(xué)教授

Gary Struhl

赫伯特和弗洛倫斯·歐文，祖克曼研究所教授；

哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)與發(fā)育學(xué)教授

他們的獲獎理由是：“由于在 Notch 信號通路方面的開創(chuàng)性工作，該工作為我們理解細(xì)胞在發(fā)育過程中如何相互通訊、這些信號如何調(diào)節(jié)細(xì)胞命運決定以及信號中斷如何導(dǎo)致發(fā)育缺陷和癌癥做出了重大貢獻(xiàn)。”

Notch信號通路是細(xì)胞內(nèi)一條重要的通訊通路，在調(diào)控包括細(xì)胞分化在內(nèi)的多種生物過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。Spyros Artavanis-Tsakonas博士、Iva Greenwald博士和Gary Struhl博士因構(gòu)建了我們對Notch信號通路的理論基礎(chǔ)、闡明了該通路在分子水平上的作用機(jī)制以及它如何影響細(xì)胞命運、發(fā)育和組織模式而獲獎。

Notch基因于一百多年前首次被發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時它是一種突變，導(dǎo)致果蠅（Drosophila）翅膀上出現(xiàn)缺口。隨著時間的推移，人們逐漸認(rèn)識到，Notch基因定義了一個進(jìn)化上保守的基因網(wǎng)絡(luò)，參與了包括哺乳動物在內(nèi)的許多不同物種發(fā)育的各個方面。Artavanis-Tsakonas博士的開創(chuàng)性遺傳和分子研究促成了果蠅Notch基因及其通路其他成分的克隆。Notch被證實是一種膜結(jié)合受體，是細(xì)胞信號通路的核心元件，它與相鄰細(xì)胞上的另一個膜結(jié)合分子相互作用，從而引發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)并改變細(xì)胞命運。Greenwald博士在線蟲（C. elegans）中發(fā)現(xiàn)并克隆了Notch基因LIN-12，闡明了其在細(xì)胞命運決定中的基本作用，并鑒定了該通路的許多核心成分，包括與阿爾茨海默病有關(guān)的膜內(nèi)蛋白酶早老素。Greenwald 和 Struhl 共同提出，Notch 是一種膜系轉(zhuǎn)錄因子，其被切割后釋放胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，進(jìn)入細(xì)胞核控制基因表達(dá)。Struhl 博士隨后率先使用嵌合蛋白驗證了切割模型，并證明 Notch 是在配體施加的機(jī)械力作用下被激活的。

Artavanis-Tsakonas 博士、Greenwald 博士和 Struhl 博士的研究成果對基礎(chǔ)科學(xué)和醫(yī)學(xué)都產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，特別是在確定 Notch 信號在癌癥和發(fā)育障礙等疾病中的作用，以及與阿爾茨海默氏癥等神經(jīng)退行性疾病的共同成分方面。