人免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞反應(yīng)是應(yīng)對細(xì)胞癌變、衰老、抗感染以及避免自免疾病的重要手段。

但“滿招損，謙受益”，凡事都有個度！

T細(xì)胞反應(yīng)也不是不受控制的，必須在收益和破壞間做到平衡。這里面的機(jī)制，我們之前寫過：《》，歡迎大家查看！

今天要聊的就是其中之一的“T細(xì)胞耗竭”！

說白了，T細(xì)胞天天加班、玩命工作，到頭來還是被累懵逼！

疲憊了，要躺平，因此其表現(xiàn)可大不如從前了。

耗竭盡的T細(xì)胞表現(xiàn)非常差的表型：大量表達(dá)高抑制受體；轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳和代謝發(fā)生改變；而且，最重要的是，效應(yīng)功能“雄風(fēng)不再”！

正常情況下，CD8 T細(xì)胞可通過釋放細(xì)胞因子和細(xì)胞毒因子，發(fā)揮作用。

外周中的CD8 細(xì)胞必須結(jié)合其同源的抗原，還同時需要二、三級共刺激信號才能完全激活，確保其能特異的發(fā)揮作用。

如果CD8 T細(xì)胞無休止的發(fā)揮殺傷作用，就會因過度反應(yīng)造成對宿主組織的損傷。

因此，CD8 T細(xì)胞在激活一段時間后會停下來，進(jìn)入“耗竭”狀態(tài)。這種耗竭的CD8 T細(xì)胞在慢性感染、自免疾病和腫瘤中非常常見。

耗竭的CD8 T細(xì)胞盡管表達(dá)與正常T細(xì)胞激活相關(guān)的標(biāo)記，但這些CD8 T細(xì)胞增殖能力受損、無法殺死靶細(xì)胞，在受到刺激時不能分泌IFN-γ等殺傷相關(guān)因子。

CD8 T細(xì)胞的耗竭是由多種因素驅(qū)動的，包括慢性TCR刺激以及微環(huán)境中“耗竭”細(xì)胞因子的存在。其它微環(huán)境的變化，如營養(yǎng)可用性和氧降低等也會驅(qū)動耗竭。

抑制性受體會在正常T細(xì)胞激活的時候表達(dá)，其主要功能是調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性。當(dāng)激活的CD8 T細(xì)胞功能需要抑制時，這些受體就會發(fā)揮他們的抑制作用。抑制性受體包括：PD-1、CTLA-4、TIM-3、TIGIT等。

耗竭發(fā)生的信號通路涉及多個轉(zhuǎn)錄因子的控制，如T-BET，EOMES，BLIMP1，NR4A和FOXO1。

正常情況下，CD8 T細(xì)胞的代謝受到動態(tài)調(diào)節(jié)。一方面可以通過合理的限制幼稚和靜止的記憶T細(xì)胞的能量消耗，控制他們的活性；同時，還要確保激活后的增殖和效應(yīng)分子產(chǎn)生對能量的大量需求。

但對于耗竭的CD8 T細(xì)胞，由于不需要其發(fā)揮功能，因此他們的代謝也隨著耗竭的發(fā)生，逐漸降低。

CD8 T細(xì)胞的耗竭除了內(nèi)部因素外還受多種外部環(huán)境因素的影響。

特定的細(xì)胞因子可以導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭，包括IL-2、IL-6、IL-27、IL-10和IL-35；

缺氧也可能導(dǎo)致耗竭的發(fā)生。在腫瘤微環(huán)境中的CD8 T細(xì)胞會遇到一種不友好的生存環(huán)境，營養(yǎng)不足和缺氧，這也可能導(dǎo)致CD8 T細(xì)胞的耗竭。性

總的來說，CD8 T細(xì)胞的耗竭對感染和抗腫瘤免疫是“幫倒忙”的。但在自免中，許多是由自身反應(yīng)的T細(xì)胞驅(qū)動的，自反應(yīng)性T細(xì)胞長期被自我抗原刺激，并朝著耗竭進(jìn)展，可以減少對宿主造成的損害。

CD4 T細(xì)胞是輔助T細(xì)胞，對增強(qiáng)CD8 T細(xì)胞、B細(xì)胞的功能至關(guān)重要。和CD8 T細(xì)胞一樣，CD4 T細(xì)胞也會出現(xiàn)耗竭。

在多種慢性病毒感染中已經(jīng)觀察到功能失調(diào)的CD4 T細(xì)胞，包括HIV和HCV。 在腫瘤微環(huán)境中也觀察到了CD4 T細(xì)胞的耗竭現(xiàn)象。

從機(jī)制角度看，CD4和CD8T細(xì)胞的耗竭“路數(shù)相似”。包括相似的轉(zhuǎn)錄因子、增強(qiáng)的抑制性受體表達(dá)，細(xì)胞因子分泌的減少等等。

在過去的幾十年中，我們對T細(xì)胞耗竭的理解已經(jīng)急劇增長，這些“知識點”對解釋免疫檢查點抑制劑的耐藥、TCE和CAR-T藥物的復(fù)發(fā)等藥物臨床面臨的難題有很大幫助。

在臨床中，對T細(xì)胞耗竭的研究方法也多種多樣。很多成熟的商業(yè)化解決方案，包括測序、流式表型檢測等等。

因此，通過對T細(xì)胞耗竭的理解，使設(shè)計增強(qiáng)的免疫介導(dǎo)的藥物，減少不良事件并顯著改善患者預(yù)后。

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