「衰老的生物標識」，在這十幾年來一直是幫助我們理解衰老過程、指導抗衰實踐的一個“核心地圖”。從2013年最初的9大標識，再到2023年“升級擴充”為12大標識，它不僅一路指引著衰老研究的進步，更是大大提升了我們對衰老的認識和抗衰的熱情。

而今天，衰老標識再次迎來了重要突破——

今日，由最初提出衰老標識的核心研究者Guido Kroemer、Carlos López-Otín、Vadim Gladyshev等人的頂尖學者團隊，在國際頂級期刊《Cell》上向我們展示了最新的衰老理論[1]，不僅將衰老標志從12個擴充至14個，還提出了許多衰老相關的新概念，為我們講述了未來“精準抗衰”的新可能！

接下來回到正題，那么，兩大新增標識究竟是什么？又為何提出了這些新的觀點？接下來就請跟派派一起嘗嘗鮮~

從12到14，衰老標志擴軍

目前，原有的這十二個標志雖然十分重要，但還是不足以完全描繪出衰老的復雜全貌。于是，全新的兩大衰老標識就應運而生，將原有的擴充為了「衰老十四大標識」。那么，這兩大新標識具體是什么？又為何被列入其中呢？

圖注：新的衰老14大標識，及其在衰老過程中的作用示意圖

新標識1：細胞外基質變化

首先，第一個被加入的是「細胞外基質變化」（Extracellular matrix changes）。

細胞外基質（ECM）是細胞賴以生存的環境，主要由膠原蛋白、彈性蛋白、透明質酸等多種大分子構成，就像細胞依附的“骨架”，但它不僅提供結構上支持，還影響了細胞的功能和組織的健康狀態。

圖注：細胞外基質的大致組成圖示

年輕時，細胞外基質是充滿活力與彈性的，但隨著衰老，ECM會發生明顯的變化。

比如里面重要的支撐結構膠原蛋白可能會發生過多的粘連，導致組織變硬、失去彈性；此外，ECM成分的新陳代謝也會隨著衰老而失去平衡，導致組織僵硬、狀態紊亂。

聽起來好像是衰老才導致了這些變化，但研究者卻發現：ECM其實能與其他衰老標識相互作用，甚至可能是衰老的驅動者！

例如，“僵硬”的ECM會阻礙細胞正常的代謝和發揮功能，可能加劇干細胞耗竭、基因組不穩定、端粒縮短、蛋白質穩態喪失等。此外，ECM的改變還影響了細胞之間的信號“通訊”，容易導致慢性y癥和細胞衰老，從而又進一步推動了衰老。

一項關于長壽動物裸鼴鼠的研究就提供了一個很好的例子[2]——裸鼴鼠擁有合成高質量透明質酸（關鍵ECM成分）的基因，而當研究者將這個基因轉移到小鼠體內后，小鼠的健康壽命和總壽命都大大延長！同時，這些小鼠患癌率降低、y癥減輕，連腸道屏障都得到了“加固”。

圖注：ECM的改善大大延長了小鼠的健康壽命和總壽命

正是這種對多種組織衰老普遍、系統、獨立的影響，再加上它與各大衰老標識的密切作用，讓學者們將「細胞外基質變化」作為一項獨立的標志，加入了衰老標識之中。

而另一項新增的標識則與上述標識截然不同，是將目光從微觀層面，轉移到了非常宏觀的社會方面——心理-社會隔離。

新標志2：心理-社會隔離

心理-社會隔離（Psychosocial isolation）指的是個體缺乏社會聯系、感到孤獨、與社會活動脫節的狀態。可能有人會疑惑：老年人心情不好、感覺孤單，這也能算衰老標志？學者們給出的答案是：不僅算，而且證據確鑿！

隨著子女離開父母獨立生活、退休后脫離工作環境和社交圈、行動不便娛樂活動變少等等，老年人經常會缺乏親人、朋友的陪伴，從而感到難過、孤單、與社會脫節。但這種長期的心理-社會隔離并非僅是“不開心”這么簡單，而是會實實在在地損害我們的健康：

焦慮、抑郁、孤獨感和睡眠的障礙，都會持續激活身體的“應激系統”，激活神經內分泌系統，讓身體一直處于本能中的的警戒、應激狀態，久而久之，就會在生理上繼續加速衰老。這些心理-社會隔離因素已被證明會損害免疫功能、增加y癥水平、影響心血管健康。

相關研究中，不僅缺乏社交互動的小鼠壽命更短，這種影響也在人類身上有所展現。研究表明，社會支持度低是健康不佳和S亡風險增加的預示因子，而積極的互動、良好的社會支持，甚至幾代同堂的家庭模式，都被發現與更長的健康壽命相關[3]。

因此，學者們將「心理-社會隔離」這個看似屬于心理學和社會學范疇的宏觀概念納入了衰老標志中，還體現了我們對衰老認識的深層進步：除了要關注細胞、分子層面的變化，也不要忽視心理因素對衰老的影響，還要更加關注老年人的“心”與社會的聯結~

超越標志本身：

衰老基因“新概念”與精準抗衰未來！

除了更新衰老標志，這篇綜述還引入了幾個新概念，其中最新、最有啟發性的，當屬衰老驅動基因（Gerogenes）與抑衰基因（Gero suppressors）概念。

是不是聽著有點耳熟？沒錯！這很像A癥研究中的癌基因（Oncogenes）和抑癌基因（Tumor Suppressors）。

衰老與A癥之間一直存在許多的“共性”，派派之前也曾多次將衰老細胞與癌細胞的特征聯系在一起。而在本文中，研究者們正式地將衰老相關基因類比了A癥研究中的癌基因與抑癌基因，分為了衰老驅動基因與抑衰基因：

衰老驅動基因（Gerogenes）

衰老驅動基因，顧名思義就是可能會加速衰老的基因。比如，一些本來“正常”的基因如果表達過多，就會增加衰老相關J病的風險，例如IGF-1。

其次，一些基因出現表達錯誤的變異也會加速衰老，一種編碼核纖層蛋白的LMNA基因，在發生突變后就會產生異常的蛋白質，直接導致早衰癥發生。

此外還有種情況：一些基因存在功能類似的不同“版本”，但有些版本的基因會攜帶更高的衰老風險。例如APOEε4基因，攜帶它就會顯著增加罹患阿爾茨海默病和心血管J病的風險。

抑衰基因（Gerosuppressors）

而抑衰基因則是能夠延緩衰老的基因，它們有助于維持身體的年輕態、延緩衰老。然而，一旦這些基因發生功能缺失性突變、表達下調或功能受損，就會加快衰老。

例如，與APOEε4作用相反的APOEε2基因是與長壽人群顯著相關的特定基因，還被稱作“長壽保護基因”；此外還有負責修復DNA損傷、維持基因組穩定的基因，如BRCA1/2和ERCC6/8等。

看完以上概念，有的人可能會疑惑：促衰基因和抑衰基因表達的改變都會引起衰老加速，那二者如何區分？其實，衰老驅動基因與抑衰基因的關鍵區別就在于：基因表達變化帶來的影響是“增強了壞作用”（促衰基因）還是“削弱了好作用”（抑衰基因）。

而這兩種基因的提出，對比起那些難以精準測量的衰老“癥狀”（例如自噬），會更容易通過基因測序、轉錄組學、蛋白質組學等技術進行精準的檢測和量化，從而更好地幫助我們直觀理解、檢測衰老。還為未來抗衰方向——精準老年醫學“鋪好了路”。

精準老年醫學（Precision Geromedicine）的未來

研究者提到，類比“精準腫瘤學”根據A癥基因特征來定制治療方案，未來我們或許可以根據每個人不同的“衰老基因圖譜”，再結合蛋白質、代謝、生活方式等，找到精準到每個人自身的最佳抗衰方案。

例如，研究者們可以針對特定的衰老驅動基因開發靶向藥物；而對于“抑衰基因”功能不足的人，則可以開發增強基因功能，或對基因下游通路進行“改善”。

此外，研究者提出，今后的精準老年醫學不再是傳統的“生病才看醫生”模式，而是“防患于未然”模式，包含了主動健康（在身體還健康時就積極抗衰）、精準預防（根據基因等其他因素精準規避衰老風險）、早期攔截（在J病“萌芽期”或出現癥狀前就捕捉信號并干預）。

圖注：精準老年醫學原理

除了以上重點，研究者還提出，未來對衰老相關J病的認識可能還需要更加細化，精準區分全身衰老、局部衰老和老年病。

圖注：與衰老相關的J病

我們常將衰老與各種老年病聯系起來，但一些衰老相關的J病（ARDs）可能僅僅代表了特定器官或系統的衰老，而不是全身性的衰老，例如關節炎等。因此，精準的區分這些不同“層次”的衰老，才能明確問題的根源，才更有利于我們精準、個性化地對抗衰老~

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—— TIMEPIE ——

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