參考文獻：（上下滑動可瀏覽）

4.19

知識分子

The Intellectual

圖源：Freepik

撰文 | 楊振綱

生物學(xué)和醫(yī)學(xué)作為研究生命現(xiàn)象和人類健康的學(xué)科，與其它學(xué)科一樣，具有極強的邏輯和規(guī)律性，從孟德爾和摩爾根的基因遺傳學(xué)定理到DNA的發(fā)現(xiàn)，一再地證明了這種科學(xué)屬性。

地球上的生命演化歷程經(jīng)歷了漫長的34億年，人類目前還有多種疾病，既不明確病因，也沒有有效的治療手段。這些現(xiàn)象都顯示出了生命的復(fù)雜性，但必須強調(diào)的是，生命的復(fù)雜性并不是沒有規(guī)律可循，而是說這些規(guī)律可能隱藏得更深，甚至超過了其它科學(xué)，這樣的情況同樣發(fā)生在我們大腦中。

01

人之為人的最根本前提：

大腦皮質(zhì)160億個神經(jīng)元的精準(zhǔn)生成

我早前曾在《知識分子》發(fā)表過兩篇文章，（《復(fù)旦神經(jīng)科學(xué)家：成年人腦內(nèi)不再有新生神經(jīng)元｜爭鳴》與《我們的大腦是如何進化出來的？》），簡要總結(jié)和介紹了一下有關(guān)人類大腦進化的科學(xué)問題。

“人何以為人？”既是一個哲學(xué)命題，又是當(dāng)代自然科學(xué)的一個重大科學(xué)問題。

人類是萬物之靈。自古以來，全世界的哲人就在思考，為什么人類能夠存在？為什么人類會如此特殊？會思考，有意識，會語言，并創(chuàng)造出了燦爛的文明。

現(xiàn)代神經(jīng)生物學(xué)經(jīng)過近150年的發(fā)展，科學(xué)家們認(rèn)識到，人類如此特殊，其根本原因在于，人類有一個高度發(fā)達的大腦皮質(zhì)。大腦皮質(zhì)在神經(jīng)系統(tǒng)演化史上最晚出現(xiàn)，但功能上卻是最為高階，這一結(jié)構(gòu)掌管著語言、意念、邏輯、形象思維、決策和情感等高級功能。

不僅如此，與地球上其它陸生動物相比，人類大腦皮質(zhì)內(nèi)包含了數(shù)量最多的神經(jīng)元，這是人類智力的物質(zhì)基礎(chǔ)。比如，人類大腦皮質(zhì)中有160億個神經(jīng)元，非洲大象的大腦比人腦重三倍，其大腦皮質(zhì)體積是人類的兩倍，但皮質(zhì)神經(jīng)元的數(shù)量卻只有人腦皮質(zhì)的三分之一，大約56億個，這個數(shù)目多于獼猴的17億，少于猩猩的80億(Herculano-Houzel et al., 2014)。人們形象的比喻，大腦皮質(zhì)就是計算機中的CPU，而神經(jīng)元就類似于CPU的基本單元。可以說，人腦就是動物界中擁有中央處理器單元最多的計算機。

人之所以為人的最根本前提，首先體現(xiàn)在大腦皮質(zhì)發(fā)育過程中必須完成160億個神經(jīng)元的精準(zhǔn)生成。這一基礎(chǔ)性神經(jīng)發(fā)生過程為后續(xù)神經(jīng)環(huán)路的構(gòu)建、功能分區(qū)的形成，以及最終高級認(rèn)知能力的獲得奠定了不可或缺的生物學(xué)基礎(chǔ)。

從細胞生物學(xué)角度來講，人類大腦皮質(zhì)神經(jīng)元數(shù)目顯著增多的主要原因是：第一，在腦發(fā)育過程中，神經(jīng)干細胞（又叫放射膠質(zhì)細胞）自我更新能力增強，數(shù)量增多；第二，每一個神經(jīng)干細胞產(chǎn)生神經(jīng)元的時間顯著延長。小鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)發(fā)生的時間只有7天，而人類大腦皮質(zhì)神經(jīng)發(fā)生的時間則長達140天。這樣，就導(dǎo)致了人類大腦皮質(zhì)擁有百億級數(shù)量的神經(jīng)元。

國際學(xué)術(shù)界至今尚未闡明人類大腦進化中的兩個核心分子事件：大腦皮質(zhì)神經(jīng)干細胞自我更新能力的持續(xù)增強機制，以及神經(jīng)干細胞顯著延長神經(jīng)發(fā)生周期的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

02

要實現(xiàn)顯著可辨的增長，

人類大腦皮層需進化100萬年

經(jīng)過十余載的潛心探索，我們團隊近期取得重大科研突破，發(fā)現(xiàn)了人類大腦進化的一些基本科學(xué)規(guī)律和原理。

如同DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的精妙簡約，我們發(fā)現(xiàn)調(diào)控大腦皮質(zhì)發(fā)育與進化的基本原理同樣具有驚人的簡潔性。

簡單地說，在從文昌魚到人類長達5億年的進化歷程中，大腦皮質(zhì)的發(fā)育機制（涵蓋神經(jīng)干細胞增殖、神經(jīng)發(fā)生和膠質(zhì)細胞發(fā)生）始終由四個高度保守的核心信號通路主導(dǎo)調(diào)控。這四個信號通路是：ERK, PKA, YAP,和SHH。

在人類大腦皮質(zhì)發(fā)育過程中，全跨度的放射狀膠質(zhì)細胞(神經(jīng)干細胞，fRGs)從妊娠第8周(GW8)持續(xù)存在至妊娠第16周(GW16)。約GW16時期，fRGs分化為腦室區(qū)(VZ)的截短型放射狀膠質(zhì)細胞(tRGs)以及外層腦室下區(qū)(OSVZ)的外層放射狀膠質(zhì)細胞(oRGs，又稱基底放射狀膠質(zhì)細胞)。人類皮質(zhì)fRGs具有神經(jīng)發(fā)生能力，主要生成大腦皮質(zhì)深層錐體神經(jīng)元的前體細胞(PyN-IPCs)，而不產(chǎn)生神經(jīng)膠質(zhì)細胞。人類皮質(zhì)oRGs同樣具有神經(jīng)發(fā)生能力，主要產(chǎn)生皮質(zhì)上層錐體神經(jīng)元的前體細胞，也不產(chǎn)生神經(jīng)膠質(zhì)細胞。人類大腦皮質(zhì)截短型放射狀膠質(zhì)細胞(tRGs)主要產(chǎn)生皮質(zhì)的室管膜細胞（一類特殊的神經(jīng)膠質(zhì)細胞，參與構(gòu)成血-腦脊液屏障和促進腦脊液循環(huán)）和具有三潛能分化能力的神經(jīng)前體細胞（Tri-IPCs）。這一類Tri-IPC可以產(chǎn)生大腦皮質(zhì)的星形膠質(zhì)細胞，少突膠質(zhì)細胞和遷移到嗅球的中間神經(jīng)元。

我們發(fā)現(xiàn)若大腦皮層中的外層放射狀膠質(zhì)細胞（oRG）需完成多次自我更新并高效生成大量神經(jīng)元，則該細胞必須維持ERK和PKA信號通路的高水平活化狀態(tài)。值得注意的是，這兩種關(guān)鍵信號分子之間還存在相互正調(diào)控機制。當(dāng)PKA信號通路很強的時候，YAP和SHH信號通路則受到了嚴(yán)重的抑制。

相反，人類大腦皮質(zhì)截短型放射狀膠質(zhì)細胞（tRGs）向室管膜細胞譜系分化時呈現(xiàn)顯著的信號通路特化：這些定向分化的tRGs會特異性激活YAP信號通路，該通路不僅直接促進室管膜細胞的發(fā)育成熟，同時通過下調(diào)PKA、ERK和SHH等相關(guān)信號通路，確保細胞命運向室管膜細胞方向分化。

如果截短型放射狀膠質(zhì)細胞(tRGs)需要產(chǎn)生TRI-IPCs，進而產(chǎn)生大腦皮質(zhì)的星形膠質(zhì)細胞，少突膠質(zhì)細胞和遷移到嗅球的中間神經(jīng)元，則需要上調(diào)SHH信號通路。而SHH信號通路反過來抑制PKA, ERK,和YAP通路，確保此類tRGs不再產(chǎn)生皮質(zhì)錐體神經(jīng)元或者室管膜細胞。

最后，在人類大腦皮層的發(fā)育、擴張和進化過程中，隨著皮層體積的不斷增大，其與SHH分子分泌源的空間距離逐漸增加，導(dǎo)致皮層神經(jīng)干細胞微環(huán)境中ERK和PKA信號通路活性持續(xù)增強，而SHH信號相對減弱；這種動態(tài)變化促使ERK和PKA形成自我強化的正反饋調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，進而驅(qū)動皮層結(jié)構(gòu)的進一步擴張。這一機制表明，人類大腦皮層仍處于持續(xù)的進化過程中，其表面積和神經(jīng)元數(shù)量仍在穩(wěn)步增長，根據(jù)這一趨勢推測，經(jīng)過約100萬年的演化，這些特征變化將可能達到顯著可辨的程度。

這一發(fā)現(xiàn)再次印證了大自然遵循著簡約而高效的設(shè)計法則，令人不禁為生命演化的精妙而贊嘆！

當(dāng)然，任何科學(xué)規(guī)律，必須具有可重復(fù)、可驗證的特性。該理論目前仍等待國際學(xué)界的驗證，如果成功，這將意味著在進化史上，大腦皮質(zhì)終于實現(xiàn)了對自身建構(gòu)原理和不斷進化的完整破譯——這是生命理解生命的又一個奇跡。

最后，讓我們引用DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)者克里克（Crick）的這段經(jīng)典論述："誠然，要確立和完善這一新理論及其細節(jié)，尚需數(shù)月乃至數(shù)年的持續(xù)探索，但我們已不再感到在未知叢林中迷失方向——此刻，我們得以環(huán)顧四周廣袤的平原，并清晰眺望遠方的群山。或許可以說，后續(xù)的實驗設(shè)計已是水到渠成，余下的只是時間與勤勉的問題，這真令人愉快”(Crick, 1988)。

本文作者楊振綱為復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院副院長，如有讀者感興趣，可以進一步閱讀參考文獻中的文章，其中，最新放在生物學(xué)預(yù)印本平臺bioRxiv的論文，尤其值得精讀(Zhang et al., 2025)。

1. 
   
2. [1] 楊振寧 (1994). 近代科學(xué)進入中國的回顧與前瞻.中國科學(xué)基金,(2), 79-86.
3. [2]Crick, F. (1988). What mad pursuit : a personal view of scientific discovery (New York: Basic Books).
4. [3]Gao, Y., Sun, M., Fu, T., Wang, Z., Jiang, X., Yang, L., Liang, X.G., Liu, G., Tian, Y., Yang, F., et al.(2025). NOTCH, ERK, and SHH signaling respectively control the fate determination of cortical glia and olfactory bulb interneurons. Proc Natl Acad Sci U S A122, e2416757122.
5. [4]Li, X., Liu, G., Yang, L., Li, Z., Zhang, Z., Xu, Z., Cai, Y., Du, H., Su, Z., Wang, Z., et al.(2021). Decoding Cortical Glial Cell Development. Neurosci Bull37, 440-460.
6. [5]Li, Z., Liu, G., Yang, L., Sun, M., Zhang, Z., Xu, Z., Gao, Y., Jiang, X., Su, Z., Li, X., et al.(2024). BMP7 expression in mammalian cortical radial glial cells increases the length of the neurogenic period. Protein Cell15, 21-35.
7. [6]Sun, M., Gao, Y., Li, Z., Yang, L., Liu, G., Xu, Z., Guo, R., You, Y., and Yang, Z. (2024). ERK signaling expands mammalian cortical radial glial cells and extends the neurogenic period. Proc Natl Acad Sci U S A121, e2314802121.
8. [7]Yang, L., Li, Z., Liu, G., Li, X., and Yang, Z. (2022). Developmental Origins of Human Cortical Oligodendrocytes and Astrocytes. Neurosci Bull38, 47-68.
9. [8]Yang, Z. (2025). The Principle of Cortical Development and Evolution. Neurosci Bull41, 461-485.
10. [9]Zhang, Y., Liu, G., Guo, T., Liang, X.G., Du, H., Yang, L., Bhaduri, A., Li, X., Xu, Z., Zhang, Z., et al.(2020). Cortical Neural Stem Cell Lineage Progression Is Regulated by Extrinsic Signaling Molecule Sonic Hedgehog. Cell Rep30, 4490-4504 e4494.
11. [10]Zhang, Z., Xu, Z., Fu, T., Li, J., Yang, F., Yang, C., Zheng, W., Sha, Z., Gao, Y., Sun, M., et al.(2025). ERK and PKA signaling drive the evolutionary expansion of the cortex. bioRxiv, 2025.2004.2009.647935.