腫瘤起始細(xì)胞（Tumor-initiating cells，TICs），也稱(chēng)為癌癥干細(xì)胞 （CSC），是一小部分具有長(zhǎng)期腫瘤形成能力的腫瘤細(xì)胞，在癌癥的發(fā)展和治療抵抗中起著關(guān)鍵作用。然而，由于缺乏對(duì) TICs 漏洞的識(shí)別，針對(duì) TICs 的有效療法開(kāi)發(fā)進(jìn)展緩慢。就像正常干細(xì)胞受特定微環(huán)境（干細(xì)胞龕）的外部信號(hào)調(diào)控一樣，TICs 的干細(xì)胞樣狀態(tài)及其后代的惡性表型也受 TIC 相關(guān)腫瘤微環(huán)境（TIC 龕）的各種因素控制。因此，理解 TICs 與 TIC 龕之間相互作用的機(jī)制，可能加速持久性癌癥治療藥物的開(kāi)發(fā)。

2020年，由來(lái)自美國(guó)俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在 Science發(fā)表了題為Tumor-initiating cells establish an IL-33-TGF-β niche signaling loop to promote cancer progression的論著，揭示了 TICs 與 FcεRIα+ 巨噬細(xì)胞之間 IL-33-TGF-β 龕信號(hào)環(huán)路的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)，這一環(huán)路在 鱗狀細(xì)胞癌（SCC）的惡性進(jìn)展和藥物抗性中起著關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)為破壞 TICs 以提高癌癥治療效果提供了潛在的新靶點(diǎn)。

研究者使用小鼠SCC模型，之前的研究表明，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β（TGF-β）誘導(dǎo)產(chǎn)生具有藥物抗性的 TICs，這些 TICs 產(chǎn)生侵襲性、分化差的后代。研究者觀察到這些對(duì) TGF-β 反應(yīng)的腫瘤細(xì)胞與相鄰基質(zhì)中局部 TGF-β 表達(dá)在空間上相關(guān)。因此，研究團(tuán)隊(duì)假設(shè) TICs 可能向相鄰基質(zhì)發(fā)送特定的信號(hào)分子，以誘導(dǎo)支持 TIC 的龕。

主要研究結(jié)果：

一. IL-33 的發(fā)現(xiàn)：研究人員發(fā)現(xiàn)，在 TGF-β 反應(yīng)的 TICs 中，白細(xì)胞介素 -33（IL-33）是上調(diào)最顯著的細(xì)胞因子。正常情況下，IL-33 存儲(chǔ)在細(xì)胞核中，但在 TGF-β 反應(yīng)的 TICs 中，IL-33 被釋放到細(xì)胞外空間，這與 Nrf2 介導(dǎo)的抗氧化反應(yīng)有關(guān)，是 TGF-β 反應(yīng) TICs 的標(biāo)志。

Fig1. 在TGF-β應(yīng)答腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)IL-33表達(dá)上調(diào)

Fig2. NRF2介導(dǎo)的抗氧化反應(yīng)引起IL-33的細(xì)胞外釋放

二. IL-33 與腫瘤進(jìn)展的關(guān)系：TICs 釋放的 IL-33 對(duì) SCC 的侵襲性進(jìn)展和藥物抗性至關(guān)重要。機(jī)制上，IL-33 誘導(dǎo)在 TICs 附近（50 微米半徑內(nèi)）積累表達(dá) IL-33 受體 ST2 和高親和力 IgE 受體（FcεRIα）的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞亞群。這些之前未被充分認(rèn)識(shí)的 FcεRIα+ 巨噬細(xì)胞是從骨髓源性細(xì)胞分化而來(lái)，并通過(guò) IL-33-ST2-NF-κB 通路創(chuàng)造富含 TGF-β 的龕微環(huán)境，誘導(dǎo)對(duì) TICs 的旁分泌 TGF-β 信號(hào)，并進(jìn)一步上調(diào) IL-33 表達(dá)。阻斷該通路或耗盡 FcεRIα+ 巨噬細(xì)胞可減少對(duì) TGF-β 反應(yīng)的 TICs 數(shù)量、侵襲性腫瘤進(jìn)展速率和化療抗性。

Fig3. 腫瘤細(xì)胞分泌的IL-33促進(jìn)TGF-β旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)，細(xì)胞侵襲性和耐藥性

Fig6. TICs通過(guò)分泌的IL-33積累FcεRIα+巨噬細(xì)胞以創(chuàng)建富含TGF-β的腫瘤微環(huán)境

研究意義：這項(xiàng)研究為理解 TICs 與腫瘤微環(huán)境之間的相互作用提供了新的視角。通過(guò)揭示 IL-33-TGF-β 龕信號(hào)環(huán)路，為開(kāi)發(fā)新的癌癥治療策略提供了理論基礎(chǔ)。未來(lái)的研究可以進(jìn)一步探索這一信號(hào)環(huán)路在其他類(lèi)型癌癥中的作用，以及尋找能夠特異性靶向這一環(huán)路的藥物，從而為癌癥治療帶來(lái)新的希望。

小思考：在臨床實(shí)踐中，許多癌癥患者在接受治療后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，這與 TICs 的存在密切相關(guān)。本文的研究結(jié)果提示我們，針對(duì) TICs 與其微環(huán)境之間的信號(hào)通路進(jìn)行干預(yù)，可能成為一種有效的治療策略。例如，通過(guò)阻斷 IL-33 或 TGF-β 信號(hào)，或者耗盡 FcεRIα+ 巨噬細(xì)胞，或許能夠削弱 TICs 的侵襲性和藥物抗性，從而提高癌癥治療的成功率。此外，這項(xiàng)研究還強(qiáng)調(diào)了腫瘤微環(huán)境在癌癥發(fā)展中的重要性。腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞，通常被認(rèn)為是促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的因素。然而，本文發(fā)現(xiàn)特定亞群的巨噬細(xì)胞（FcεRIα+ 巨噬細(xì)胞）在 TICs 的維持和癌癥進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這提示我們?cè)谖磥?lái)的癌癥治療中，可能需要更加精準(zhǔn)地靶向特定的免疫細(xì)胞亞群，而不是籠統(tǒng)地調(diào)節(jié)整個(gè)免疫系統(tǒng)。總之，關(guān)于TICs可以深挖的點(diǎn)還有很多！推薦大家看看這篇經(jīng)典文獻(xiàn)的原文，行文邏輯性很強(qiáng)，而且每張免疫熒光的圖片都精美絕倫，值得學(xué)習(xí)！