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Nature:重磅!臨床前根除胰腺腫瘤,聯(lián)合抑制PIKfyve和KRAS-MAPK通路,有望攻克癌王

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題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

胰腺癌,是一種惡性程度很高,診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤。發(fā)現(xiàn)晚、轉(zhuǎn)移快和預(yù)后差是胰腺癌臨床診治的三大主要難題,超過80%的胰腺癌患者在診斷時往往已是晚期,是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一,因此胰腺癌也被稱為“癌王”。

胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是胰腺癌中最常見的類型,也是最致命的癌癥之一。其五年生存率僅為13%左右,這在很大程度上是由于缺乏有效的治療方案。

PDAC是一種營養(yǎng)失調(diào)的微環(huán)境中的癌癥,PDAC依賴高水平的自噬和其他溶酶體過程,溶酶體在幫助PDAC生長方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。盡管溶酶體是一個很有吸引力的靶點(diǎn),但目前還沒有針對胰腺癌的藥物。

2025年4月23日,密歇根大學(xué)的研究人員在" Nature "期刊上發(fā)表了一篇題為" Targeting PIKfyve-driven lipid metabolism in pancreatic cancer "的研究論文。

研究顯示,PIKfyve(溶酶體酶)對于PDAC的進(jìn)展至關(guān)重要,同時抑制PIKfyve和KRAS-MAPK信號通路,顯著抑制了PDAC細(xì)胞的增殖和存活,可根除多種臨床前人類和小鼠模型中的胰腺腫瘤。

這項(xiàng)研究不僅揭示了PIKfyve在PDAC中的關(guān)鍵作用,還提出了一個潛在治療策略,通過聯(lián)合抑制PIKfyve和KRAS-MAPK信號通路來治療PDAC。


圖:論文截圖

在這項(xiàng)研究中,研究人員使用基因工程小鼠模型和藥理抑制劑分析了PIKfyve在PDAC中的作用,并評估了同時抑制PIKfyve和KRAS-MAPK信號通路的治療效果。

研究發(fā)現(xiàn),在健康的胰腺組織中,PIKfyve是可有可無的,PIKfyve對正常胰腺組織發(fā)育或功能并非必需。而在胰腺癌中,PIKfyve對于PDAC的進(jìn)展至關(guān)重要,缺乏PIKfyve的小鼠患癌程度較小,且生存期更長。

此外,通過藥理抑制PIKfyve,可顯著減少了PDAC的腫瘤發(fā)展和生長,并且在小鼠中耐受性良好。


抑制PIKfyve可阻止體內(nèi)胰腺癌進(jìn)展(圖:論文截圖)

進(jìn)一步對PIKfyve在溶酶體中作用分析發(fā)現(xiàn),PIKfyve在溶酶體功能中起著至關(guān)重要的作用,尤其是在癌細(xì)胞增殖方面。溶酶體需要PIKfyve來回收脂質(zhì),而抑制PIKfyve后,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的積累和自噬過程的阻斷。然而,癌細(xì)胞非常聰明,它會迫使細(xì)胞自己制造脂質(zhì),從頭合成脂質(zhì),來彌補(bǔ)PIKfyve的損失。

研究人員還發(fā)現(xiàn),在癌細(xì)胞從頭合成脂質(zhì)的過程中,KRAS-MAPK信號通路調(diào)節(jié)從頭脂質(zhì)合成,而抑制KRAS-MAPK信號通路會阻止癌細(xì)胞從頭合成脂質(zhì)。

基于此,研究人員分析了同時抑制PIKfyve和KRAS-MAPK信號通路的治療效果。

同時抑制PIKfyve和KRAS-MAPK信號通路,在體外和體內(nèi)模型中均顯示出協(xié)同效應(yīng),顯著抑制了PDAC細(xì)胞的增殖和存活,可根除多種臨床前人類和小鼠模型中的胰腺腫瘤。

在8只小鼠模型中,同時抑制PIKfyve和KRAS-MAPK信號通路后,有7只檢測不到PDAC跡象。在人類PDAC模型中,幾乎所有腫瘤都出現(xiàn)了明顯且持久的消退,有些幾乎無法檢測到。


同時抑制PIKfyve和KRAS-MAPK可顯著抑制癌細(xì)胞增殖和存活(圖:論文截圖)

研究人員指出,PIKfyve抑制劑(如ESK981)和KRAS-MAPK抑制劑已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中顯示出一定的安全性,這種聯(lián)合治療策略可能具有快速轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的潛力。

綜上,研究結(jié)果表明,同時抑制PIKfyve和KRAS-MAPK信號通路,能根除多種臨床前人類和小鼠模型中的胰腺腫瘤,為胰腺癌的治療提供了一個有希望的治療策略。

參考文獻(xiàn):

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08917-z

聲明:本文系最新文獻(xiàn)解讀,不構(gòu)成任何建議。

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息,不代表本平臺觀點(diǎn)



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