撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

從古至今，人類從未停止對“長生不老”追尋和探索。而在過去十年間，我們見證了衰老研究領域發生了巨大變化。 通過研究驅動衰老的生物學過程，研究人員旨在開發能夠延長生命質量和健康壽命的干預措施。此外，研究人員還對不同年齡段健康和患病個體的樣本進行分析，以識別與生物學衰老相關的具有診斷意義的生物標志物，并解析年齡相關信號通路，從而為預防或治療特定的年齡相關疾病提供靶點。這些研究有望改變我們應對年齡相關疾病的方式，將重點從治療已顯現的癥狀轉向將衰老本身作為根本原因加以干預。

2025 年 4 月 17 日， 法國索邦大學GuidoKroemer、CarlosLópez-Otín等人在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：From geroscience to precision geromedicine: Understanding and managing aging 的綜述論文。

該綜述在他們之前提出的衰老十二大標志的基礎上，新增了細胞外基質變化（Extracellular matrix changes）和心理-社會隔離（Psychosocial isolation），將衰老標志擴展為十四大標志。

十四大標志分別是：基因組不穩定性、端粒磨損、表觀遺傳改變、蛋白質穩態喪失、細胞自噬失能、營養感應失調、線粒體功能障礙、細胞衰老、細胞外基質變化、干細胞耗竭、細胞間通訊改變、慢性炎癥、菌群失調、以及心理-社會隔離。

早在 2013 年，GuidoKroemer、CarlosLópez-Otín等人在Cell期刊發表綜述，提出了第一版《衰老的標志》（The Hallmarks of Aging），成為衰老研究領域的一個重要概念。

該綜述首次系統性提出了衰老的九大標志——基因組不穩定性（Genomic instability）、端粒磨損（Telomere attrition）、表觀遺傳改變（Epigenetic alterations）、蛋白質穩態喪失（Loss of proteostasis）、營養感應失調（Deregulated nutrient sensing）、線粒體功能障礙（Mitochondrial dysfunction）、細胞衰老（Cellular senescence）、干細胞耗竭（Stem cell exhaustion）、細胞間通訊改變（Altered intercellular communication）。

在第一版《衰老的標志》（The Hallmarks of Aging）發布十年后，GuidoKroemer、CarlosLópez-Otín等人再次在Cell期刊發表綜述，將衰老的九大標志擴展為十二大標志，新增了細胞自噬失能、慢性炎癥和菌群失調，并將這十二大標志分為三類——

一、主要標志（Primary Hallmarks，驅動衰老進程）：基因組不穩定性（Genomic instability）、端粒磨損（Telomere attrition）、表觀遺傳改變（Epigenetic alterations）、蛋白質穩態喪失（Loss of proteostasis）、細胞自噬失能（Disabled macroautophagy）；

二、拮抗標志（Antagonistic Hallmarks，對主要標志的變化做出響應）：營養感應失調（Deregulated nutrient sensing）、線粒體功能障礙（Mitochondrial dysfunction）、細胞衰老（Cellular senescence）；

三、整合標志（Integrative Hallmarks，解釋衰老表型）：干細胞耗竭（Stem cell exhaustion）、細胞間通訊改變（Altered intercellular communication）、慢性炎癥（Chronic inflammation）、菌群失調（Dysbiosis）。

在上述兩個版本的衰老標志中，只有同時滿足三個嚴格標準的生物學現象才會被視為衰老標志——

1、衰老與該標志表現出隨時間推移的關聯；

2、通過實驗加劇該標志，會導致衰老加速；

3、通過實驗減弱該標志，會導致衰老減緩。

隨著一些最新研究進展，Guido Kroemer、Carlos López-Otín等人認為，可以增加第 13 個衰老標志——細胞外基質變化（Extracellular matrix changes），整個生物體的衰老過程都伴隨著細胞外基質（ECM）粘彈性逐漸降低，過表達一種細胞外基質成分透明質酸能夠發揮延長壽命和健康壽命等一系列益處，此外，細胞外基質對線粒體穩態、細胞衰老以及干細胞耗竭都有著顯著影響，細胞外基質變化既可能是衰老的原因，也可能是衰老的結果。因此，細胞外基質變化滿足上述三個嚴格標準，可被視為衰老的一個新的整合標志。

此外，之前的衰老研究過度關注分子和細胞通路，而忽視了一個重要特征——心理-社會隔離（psychosocial isolation），實際上，從動物實驗和人類臨床試驗中都有強有力的證據表明，心理社會適應是生物體健康的一個重要特征 。隨著身體機能下降、運動協調性差、記憶力減退以及反應能力降低，老年人往往逐漸被社會活動排斥。由此導致的社會和情感聯系的削弱，以及其心理或精神方面的后果，本質上是有害健康的，這可能是由于神經內分泌應激反應的長期激活所致。此外，社會支持是臨床評估中量化的變量之一，缺乏社會支持被認為是健康狀況不佳的預后指標。隨機臨床試驗表明，心理-社會團體康復不僅能改善老年人的主觀健康狀況，還能降低其死亡率。而在小鼠實驗中，成年個體與老年個體之間的社會互動能延長老年個體的健康壽命。因此，心理-社會隔離滿足衰老標志的三個嚴格標準，可被視為衰老的一個新的標志。

2025 年 4 月，Guido Kroemer、CarlosLópez-Otín等人繼續在Cell期刊發表綜述，將衰老標志進一步擴展為十四大標志，在十二大標志的基礎上增加了細胞外基質變化（Extracellular matrix changes）和心理-社會隔離（Psychosocial isolation）。

衰老的十四大標志如上圖所示，分為兩層，心理-社會隔離（Psychosocial isolation）位于中心，其通過神經-內分泌-免疫等通路與位于外層的三大衰老標志相互作用。

一、主要標志（Primary Hallmarks）：

基因組不穩定性（Genomic instability）：DNA 損傷、突變等使基因組結構和功能改變，破壞細胞正常生理過程，是衰老重要驅動因素。

端粒磨損（Telomere attrition）：端粒是染色體末端保護結構，隨著細胞分裂，端粒逐漸縮短，縮短到一定程度會導致細胞衰老或凋亡 。

表觀遺傳改變（Epigenetic alterations）：例如 DNA 甲基化、組蛋白修飾等變化，不改變 DNA 序列但影響基因表達，調控細胞衰老進程。

蛋白質穩態喪失（Loss of proteostasis）：細胞維持蛋白質合成、折疊、降解平衡能力下降，異常蛋白積累引發細胞功能障礙。

細胞自噬失能（Disabled macroautophagy）：細胞自噬是細胞清除受損細胞器和蛋白的過程，功能異常致廢物堆積，影響細胞健康。

二、拮抗標志（Antagonistic Hallmarks）：

營養感應失調（Deregulated nutrient sensing）：細胞感知營養信號通路異常，如 mTOR 通路，影響生長、代謝和衰老進程。

線粒體功能障礙（Mitochondrial dysfunction）：線粒體呼吸產能的功能受損，活性氧（ROS）生成增加，損傷細胞組分，加速衰老。

細胞衰老（Cellular senescence）：細胞失去增殖能力并分泌多種細胞因子，引起慢性炎癥，影響組織微環境。

三、整合標志（Integrative Hallmarks）：

細胞外基質變化（Extracellular matrix changes）：細胞外基質（ECM）成分和結構變化，影響細胞黏附、遷移和信號傳導，破壞組織穩態。

干細胞耗竭（Stem cell exhaustion）：干細胞自我更新和分化能力下降，組織修復和再生功能減弱。

細胞間通訊改變（Altered intercellular communication）：細胞間信號傳遞異常，如旁分泌、內分泌信號失調，影響組織器官功能協調。

慢性炎癥（Chronic inflammation）：炎癥因子持續釋放，引發低水平慢性炎癥，促進衰老相關疾病發生。

菌群失調（Dysbiosis）：體內微生物群落組成和功能失衡，影響宿主代謝、免疫等生理過程，與衰老關聯。

該綜述進一步展示了衰老相關的多種疾病 。這些疾病圍繞中心沙漏（象征時間流逝、衰老進程）呈環形分布：

1、Cancer（癌癥）：衰老過程中，基因組不穩定性增加、細胞增殖調控失常等，使細胞易發生癌變。例如老年人患癌風險更高 ，是由于免疫系統功能衰退，難以識別和清除癌變細胞。

2、Cardiovascular disease（心血管疾病）：隨年齡增長，血管壁逐漸硬化、彈性降低，動脈粥樣硬化斑塊形成，心臟功能也會減退，像高血壓、冠心病等發病率在老年群體中顯著升高。

3、Cerebrovascular disease（腦血管疾病）：腦部血管因衰老出現病變，如血管壁增厚、狹窄或破裂，引發腦梗死、腦出血等，高齡是腦血管疾病重要危險因素。

4、Neurodegeneration（神經退行性變）：包括阿爾茨海默病、帕金森病等，衰老時神經元功能逐漸衰退，異常蛋白積累，神經細胞間信號傳遞受阻，導致認知、運動等功能障礙。

5、Metabolic disorder（代謝紊亂）：如2型糖尿病，衰老使胰島素敏感性降低，身體對血糖調節能力下降，脂肪、糖代謝失衡，還可能伴有血脂異常等。

6、Sarcopenia（肌少癥）：衰老過程中，肌肉質量、力量和功能逐漸下降，與激素水平改變、營養攝取不足、運動量減少等多種因素有關。

7、Osteoarticular disease（骨關節疾病）：常見的如骨關節炎，隨年齡增長，關節軟骨磨損、骨質增生，關節周圍肌肉力量減弱，導致關節疼痛、活動受限。

8、Respiratory disease（呼吸系統疾病）：老年人肺組織彈性降低，呼吸肌力量減弱，氣道防御功能下降，易患慢性阻塞性肺疾病、肺炎等。

9、Renal failure（腎衰竭）：腎臟隨年齡增長出現結構和功能改變，腎小球濾過率下降，腎臟對廢物和水分的排泄能力減弱，易發展為腎衰竭。

10、Ocular disease（眼部疾病）：如年齡相關性黃斑變性、白內障等，衰老使眼部組織發生退行性變化，影響視力。

11、Skin aging（皮膚衰老）：表現為皮膚松弛、皺紋增多、彈性下降，這是因為皮膚細胞更新速度減慢，膠原蛋白和彈性纖維合成減少。

12、Hearing loss（聽力損失）：衰老可致內耳結構和功能退化，聽覺神經功能減退，引起聽力逐漸下降，出現老年性耳聾。

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論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00284-3