PD-1/PD-L1基本信息

PD-1：PD-1屬于CD28超家族，由PDCD1基因編碼，包含5個外顯子。PD-1蛋白包含一個IgV型的胞外域、一個柄狀結(jié)構(gòu)域，一個跨膜域和一個胞內(nèi)域，胞內(nèi)域包含免疫受體酪氨酸基抑制性基序（ITIM）和免疫受體酪氨酸基開關(guān)基序（ITSM）。

PD-L1：PD-L1屬于B7家族，由CD274基因編碼，是一個33kDa的I型跨膜蛋白，包含290個氨基酸殘基。PD-L1包含IgV樣和IgC樣胞外域、一個疏水的跨膜域和一個短的胞內(nèi)尾，其中也包含ITIM和ITSM基序。

PD-1及其配體PD-L1的結(jié)構(gòu)示意圖

PD-1在不同免疫細(xì)胞中的作用

PD-1在T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DCs）和巨噬細(xì)胞上的表達(dá)上調(diào)。PD-1與PD-L1結(jié)合后，通過招募SHP-2和SHP-1去磷酸化，阻斷下游信號傳導(dǎo)，從而抑制B細(xì)胞和T細(xì)胞的激活、增殖以及細(xì)胞因子產(chǎn)生，同時也抑制巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的功能。腫瘤細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞均可表達(dá)PD-1和PD-L1。巨噬細(xì)胞上的PD-1可由脂多糖（LPS）刺激誘導(dǎo)。

具體來說，PD-1在不同免疫細(xì)胞中的作用如下：

T細(xì)胞：PD-1在T細(xì)胞激活、耐受和耗竭中起關(guān)鍵作用，影響腫瘤發(fā)生、炎癥和感染。PD-1的異常表達(dá)與多種疾病相關(guān)，包括黑色素瘤、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌等。

B細(xì)胞：PD-1通過抑制B細(xì)胞激活、增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生來調(diào)節(jié)B細(xì)胞功能。PD-1在B細(xì)胞中的異常表達(dá)與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、某些腫瘤和乙型肝炎相關(guān)。

樹突狀細(xì)胞：PD-1在DCs上的表達(dá)與免疫抑制相關(guān)，影響T細(xì)胞的激活和功能。

NK細(xì)胞：PD-1在NK細(xì)胞上的表達(dá)與多種病理狀態(tài)相關(guān)，影響其抗腫瘤功能。

巨噬細(xì)胞：PD-1在巨噬細(xì)胞上的表達(dá)與免疫抑制和腫瘤進(jìn)展相關(guān)。

其他細(xì)胞：PD-1在其他免疫細(xì)胞（如ILCs、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）中的作用仍在研究中。

PD-1在不同免疫細(xì)胞中的作用示意圖

T細(xì)胞與PD-1/PD-L1軸

T細(xì)胞通過TCR和PD-1的相互作用：

a）PD-1與PD-L1是維持免疫平衡的關(guān)鍵分子。正常情況下，抗原呈遞細(xì)胞（APCs）與T細(xì)胞的相互作用會阻斷PD-1/PD-L1軸。在這種情況下，APCs會抑制其PD-L1與T細(xì)胞的PD-1的相互作用，通過與PD-1的結(jié)合，這種機(jī)制促進(jìn)了T細(xì)胞通過其MHC-TCR和多條信號通路的正常活性，能夠有效減少自身免疫細(xì)胞對自身組織的攻擊。此外，PD-1/PD-L1在細(xì)胞黏附、遷移、記憶T細(xì)胞的形成以及代謝等諸多方面也發(fā)揮著重要作用，還參與組織和器官的發(fā)育、再生等過程。

b）異常情況下，機(jī)體允許T細(xì)胞的PD-1與腫瘤細(xì)胞的PD-L1相互作用。在這種情況下，這種作用會阻斷T細(xì)胞的正常作用途徑，導(dǎo)致細(xì)胞因子產(chǎn)生功能障礙、增殖減少和細(xì)胞毒性降低，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。

T細(xì)胞與PD-1/PD-L1在不同情況下的作用機(jī)制示意圖

PD-1 /PD-L1 軸在腫瘤微環(huán)境中起著關(guān)鍵作用，通過中和免疫系統(tǒng)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和逃逸。 PD-L1 與 T 細(xì)胞上的 PD-1 結(jié)合會導(dǎo)致 T 細(xì)胞功能障礙、中和、耗竭以及 IL-10 的產(chǎn)生，從而促進(jìn)腫瘤的生長。此外， PD-1/PD-L1 軸激活 PI3K/AKT 、 MAPK 和 JAK-STAT 等信號通路，這些通路對細(xì)胞增殖、存活和免疫逃逸至關(guān)重要。

PD-1/PD-L1軸的免疫逃逸機(jī)制：

抗原呈遞細(xì)胞（APCs）通過主要組織相容性復(fù)合體（MHC）將腫瘤抗原遞呈給T細(xì)胞受體（TCR），當(dāng)MHC-抗原復(fù)合物特異性地結(jié)合到TCR時，會觸發(fā)一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括磷脂酰肌醇信號通路和絲裂原活化蛋白激酶信號通路，從而激活效應(yīng)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。當(dāng)PD-L1與PD-1結(jié)合時，PD-1細(xì)胞質(zhì)區(qū)域的ITSM和ITIM結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，招募并激活SHP2。隨后，被招募的SHP-2介導(dǎo)TCR相關(guān)CD3和ZAP70信號復(fù)合體的去磷酸化，同時抑制CD28共刺激信號。這進(jìn)一步減弱了下游TCR信號強(qiáng)度和細(xì)胞因子（如IL-2）的分泌，最終抑制了T細(xì)胞的功能。

免疫逃逸機(jī)制示意圖

PD-1/PD-L1的表達(dá)調(diào)控以及相關(guān)信號通路

PD-1：

PD-1的表達(dá)受到多種因素的調(diào)控，例如抗原信號刺激以及炎癥因子等。在急性感染和慢性感染中，PD-1表達(dá)的調(diào)控機(jī)制存在顯著差異。在腫瘤免疫環(huán)境中，持續(xù)的TCR信號刺激可促使PD-1表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而誘導(dǎo)免疫耐受的發(fā)生。

PD-1信號通路概述：

PD-1對TCR信號的影響：如上文所述。

PD-1對γc家族細(xì)胞因子信號的影響：PD-1通過直接靶向γc來拮抗γc家族細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫激活，通過SHP-2去磷酸化γcY357，導(dǎo)致其失活，并通過MARCH5介導(dǎo)的K27連接多泛素化和溶酶體降解γc。

PD-1信號通路簡略示意圖

PD-1在腫瘤細(xì)胞中的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制：

a ）腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性 PD-1 的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。 PD-1 的免疫球蛋白樣細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域與 PD-L1 的免疫球蛋白樣細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域相互作用，觸發(fā)下游信號通路，包括 mTOR 信號通路、 Ras/MAPK 信號通路、 AKT/ERK 信號通路、 Hippo 信號通路和 Wnt /β-catenin 信號通路。這些信號通路在多種生物學(xué)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，如增殖、凋亡、細(xì)胞周期進(jìn)程、上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化（ EMT ）、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散、線粒體活性氧（ mROS ）的產(chǎn)生、放化療耐藥性的形成以及癌癥干細(xì)胞特性的維持。例如， PD-1 信號通路在腫瘤細(xì)胞中的激活可導(dǎo)致 mTOR 通路下游分子的磷酸化增加，如核糖體 S6 蛋白（ p-S6 ）。這些信號通路中關(guān)鍵分子的磷酸化可以對腫瘤細(xì)胞的行為和特性產(chǎn)生一系列影響，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展、侵襲性以及對治療干預(yù)的耐藥性。

b ）翻譯后調(diào)控。翻譯后調(diào)控的一個關(guān)鍵方面是 FBW7 作為 PD-1 蛋白的 E3 泛素連接酶的作用。 FBW7 促進(jìn) PD-1 在 Lys233 殘基處的 K48 連接的多泛素化，從而標(biāo)記其被蛋白酶體降解。這一過程對于控制腫瘤細(xì)胞中 PD-1 蛋白的水平至關(guān)重要。另一個重要的翻譯后調(diào)控機(jī)制涉及 MDM2 ，它增強(qiáng)了糖基化 PD-1 與糖苷酶 NGLY1 之間的結(jié)合。這種相互作用促進(jìn)了 PD-1 的脫糖基化和由 NGLY1 介導(dǎo)的泛素化降解。此外，由 FUT8 介導(dǎo)的 PD-1 上特定殘基（ N49 和 N74 ）的巖藻糖基化對于 PD-1 的功能性定位至關(guān)重要。核心巖藻糖基化的缺失與 PD-1 被泛素 - 蛋白酶體系統(tǒng)降解的增強(qiáng)有關(guān)。

（ c ）轉(zhuǎn)錄調(diào)控。 PDCD1 的轉(zhuǎn)錄受到多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，包括 p53 、 YB-1 、 NF- κB 、 CYY61/CTGF 和 P300/CBP 。

PD-1 在腫瘤細(xì)胞中的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制

PD-L1：

基因?qū)用?/strong>：PD-L1 啟動子區(qū)域的表觀遺傳修飾，包括 DNA 甲基化、組蛋白甲基化和乙酰化，在 PD-L1 表達(dá)的調(diào)控中也起著重要作用。例如， TNF-α/TGF-β1 通過降低 DNMT1 （ DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶）水平誘導(dǎo) PD-L1 啟動子的去甲基化，導(dǎo)致 PD-L1 上調(diào)，從而發(fā)揮免疫抑制作用。在轉(zhuǎn)錄水平上， PD-L1 表達(dá)主要由轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，包括 STAT 、 MYC 、 NF- κB 、 IRF1 、 AP-1 和 HIF-1α ，以及信號通路效應(yīng)分子，如 MAPK/PI3K/Akt 、 JAK/STAT3 和 EGFR/MAPK 。

PD-L1基因水平上的表達(dá)調(diào)控示意圖

轉(zhuǎn)錄和翻譯后修飾層面：非編碼 RNA （如 miR-34 、 miR-200 和 miR-197 ）可以通過直接結(jié)合 PD-L1 的 3' 非翻譯區(qū)（ 3'UTR ）來抑制 PD-L1 mRNA 的表達(dá)。 PD-L1 mRNA 的 m6A 修飾對于調(diào)控 PD-L1 的表達(dá)和穩(wěn)定性以及介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸至關(guān)重要。例如，去甲基化酶（如 FTO 和 ALKBH ）可以去除 PD-L1 mRNA 上的 m6A 修飾，增加其穩(wěn)定性，并促進(jìn) PD-L1 的高表達(dá)。 METTL3/IGF2BP3 軸通過上調(diào) PD-L1 mRNA 的 m6A 修飾來增強(qiáng)其穩(wěn)定性，從而進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。此外，翻譯后修飾，包括磷酸化、泛素化、糖基化和棕櫚酰化，可以通過影響 PD-L1 蛋白在癌細(xì)胞中的活性、穩(wěn)定性和膜表達(dá)來調(diào)控 PD-L1 蛋白的表達(dá) 。

PD-L1表達(dá)在轉(zhuǎn)錄后和翻譯后的調(diào)控機(jī)制

不同形式的表達(dá)層面：多種轉(zhuǎn)錄因子直接參與 PD-L1 表達(dá)的調(diào)節(jié)，影響其在不同細(xì)胞環(huán)境中的上調(diào)。 一旦合成， PD-L1 mRNA 轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中，在那里被翻譯成蛋白質(zhì)，隨后呈現(xiàn)在癌細(xì)胞表面。這種表達(dá)有助于免疫逃逸機(jī)制的關(guān)鍵相互作用。 非編碼 RNA （如 miRNA 、 circRNA 和 lncRNA ）在誘導(dǎo) PD-L1 降解方面發(fā)揮重要作用。這些 ncRNA 通過各種機(jī)制途徑調(diào)節(jié) PD-L1 的水平，從而降低其總體表達(dá)。 PD-L1 還被包裹在細(xì)胞外囊泡中，特別是以小囊泡的形式出現(xiàn)，介導(dǎo)細(xì)胞間通信并影響腫瘤動態(tài)。這種包裹途徑通過促進(jìn)免疫抑制信號的系統(tǒng)性傳播，在推進(jìn)腫瘤免疫逃逸策略中起到了關(guān)鍵作用。

PD-L1多種形式的表達(dá)譜

PD-1/PD-L1信號通路機(jī)制概述如下圖：

PD-1/PD-L1的病理作用機(jī)制

PD-L1在癌癥中的作用：

PD-L1在多種癌癥中表達(dá)上調(diào)，與腫瘤的侵襲性、增殖和預(yù)后不良相關(guān)。例如，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，PD-L1的高表達(dá)與腫瘤增殖、侵襲性增加和患者生存率降低相關(guān)。在黑色素瘤中，PD-L1在惡性黑色素細(xì)胞和免疫細(xì)胞上的表達(dá)與免疫治療的抗腫瘤反應(yīng)相關(guān)。在膀胱癌中，PD-L1作為生物標(biāo)志物與腫瘤分級和疾病進(jìn)展相關(guān)。在前列腺癌中，PD-L1的表達(dá)在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）中更高，被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)患者的不良預(yù)后標(biāo)志物。

PD-L1在癌癥中的作用簡圖

PD-L1對腫瘤發(fā)展的作用：

PD-L1 不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，還能以免疫獨(dú)立的方式促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的 PD-L1 可以通過與核輸入蛋白 KPNB1 結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核，并發(fā)揮促癌作用。核 PD-L1 還可以觸發(fā)免疫檢查點(diǎn)基因（包括 PD-L2 和 VISTA ）的上調(diào)，從而增強(qiáng) PD-1 抑制的抗腫瘤反應(yīng)。在缺氧條件下，用 TNFα 和 CHX 處理可以促進(jìn) PD-L1 的核轉(zhuǎn)位，然后 PD-L1 與 p-Stat3-Y705 相互作用。隨后， p-Stat3-Y705 結(jié)合到 GSDMC 啟動子區(qū)域，導(dǎo)致 GSDMC 基因表達(dá)上調(diào)。此外， GSDMC 被 caspase-8 裂解并激活，觸發(fā)細(xì)胞焦亡以及腫瘤缺氧區(qū)域的壞死。

PD-L1 對腫瘤本身的影響

PD-1/PD-L1在移植和自身免疫性疾病中的作用：

在器官移植過程中，PD-1在移植組織中浸潤的T細(xì)胞表面高度表達(dá)。PD-1/PD-L1介導(dǎo)的負(fù)性調(diào)節(jié)信號可以抑制T細(xì)胞的過度激活，誘導(dǎo)免疫耐受，并在術(shù)后有效減少宿主與供體之間的免疫排斥。阻斷PD-1/PD-L1會促進(jìn)移植組織中浸潤的T細(xì)胞增殖，加劇移植后的免疫排斥反應(yīng)，并導(dǎo)致嚴(yán)重且持續(xù)的組織損傷。

同樣，PD-1和PD-L1信號之間的平衡被打破也會導(dǎo)致許多自身免疫性疾病的發(fā)生，如1型糖尿病（T1DM）、多發(fā)性硬化癥（MS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）。

PD-1/PD-L1在移植和自身免疫性疾病中的作用示意圖

PD-1/PD-L1的致瘤機(jī)制：

PD-1/PD-L1 通路促進(jìn)效應(yīng) T 細(xì)胞的耗竭和凋亡。耗竭的 T 細(xì)胞（ Tex ）表現(xiàn)為高表達(dá)抑制性受體（如 PD-1 、 LAG3 和 TIGIT ）、細(xì)胞因子（如 TNF 、 IL-2 和 IFN-γ ）分泌減少、代謝改變以及增殖能力和存活能力受損。

PD-1/PD-L1 通過降低 PI3K/Akt/mTOR 和 S6 的磷酸化，同時增強(qiáng) PTEN ，促進(jìn)誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（ iTregs ）的生成和發(fā)展，從而增強(qiáng) Treg 細(xì)胞的免疫抑制功能并誘導(dǎo)免疫耐受。

PD-1/PD-L1 可促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（ TAM ）向 M2 表型極化，釋放大量成纖維細(xì)胞生長因子、 VEGF 、 TNF-α 等細(xì)胞因子，促進(jìn)血管生成并支持癌細(xì)胞的免疫抑制、侵襲和轉(zhuǎn)移，加速癌癥進(jìn)展。

自然殺傷細(xì)胞（ NK 細(xì)胞）上的 PD-1 與癌細(xì)胞上的 PD-L1 結(jié)合，抑制 NK 細(xì)胞的脫顆粒和細(xì)胞毒性功能，降低其殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。使用 PD-1 和 PD-L1 抑制劑可能會重新激活上述免疫細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

PD-1/PD-L1 信號通過對免疫細(xì)胞的調(diào)控導(dǎo)致腫瘤形成的機(jī)制示意圖

PD-1/PD-L1對腫瘤的代謝作用：

PD-1/PD-L1 信號通過破壞有氧糖酵解，改變細(xì)胞能量合成和代謝途徑，從而促進(jìn)脂肪酸氧化（ FAO ）成為 T 細(xì)胞的主要能量來源。此外， NAD ? 代謝組分 NAMPT 可以通過 Stat1 依賴的 IFN-γ 信號通路增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞中 PD-L1 的表達(dá)，進(jìn)而抑制 T 細(xì)胞功能，重塑局部腫瘤微環(huán)境，最終對腫瘤的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和預(yù)后產(chǎn)生顯著影響。此外，腸道微生物組也可以改善腫瘤進(jìn)展并增強(qiáng) T 細(xì)胞免疫反應(yīng)，提示其在提高 PD-1 阻斷療法效果方面的潛在應(yīng)用價(jià)值。

PD-1/PD-L1信號影響腫瘤代謝的示意圖

PD-1/PD-L1軸的免疫治療策略

靶向PD-1/PD-L1軸的單抗藥物：

靶向PD-1/PD-L1軸的雙抗藥物：

BsAbs的分類和作用機(jī)制：

BsAbs分為非IgG格式和IgG格式，IgG-like劑保留Fc介導(dǎo)的抗體效應(yīng)功能，而Fc-free BsAbs缺乏這些功能。

BiTEs（雙特異性T細(xì)胞接合劑）和Triomabs是主要的BsAb格式。

BsAbs的Fc域可能導(dǎo)致非靶向毒性，如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。

抗TGFβ×PD-L1 BsAb：TGFβ在癌癥免疫學(xué)和免疫治療中扮演雙重角色，既能抑制腫瘤發(fā)生，也能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

M7824是一種新型的雙功能融合蛋白，結(jié)合了抗PD-L1域和TGFβ受體，同時靶向兩個免疫抑制途徑；M7824在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中顯示出顯著的臨床療效。

抗CD47×PD-L1 BsAb：CD47在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)，向巨噬細(xì)胞傳遞“不要吃我”的信號。抗CD47×PD-L1 BsAb通過阻斷CD47/SIRPα和PD-1/PD-L1信號通路，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

抗VEGF/PD-1和抗VEGF/PD-L1 BsAb：VEGF由缺氧TME誘導(dǎo)，促進(jìn)血管增生和免疫抑制。抗VEGF×PD-1和抗VEGF×PD-L1 BsAbs展示了在多種癌癥中抑制血管生成和激活免疫反應(yīng)的潛力。

抗4-1BB×PD-L1 BsAb：4-1BB（CD137）是一種在激活的NK和T細(xì)胞上表達(dá)的共刺激分子。抗4-1BB×PD-L1 BsAb通過結(jié)合4-1BB激動劑與PD-1/PD-L1抑制劑，增強(qiáng)腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)。

抗LAG-3×PD-L1 BsAb：LAG-3在激活的T細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá)，傳遞抑制信號。抗LAG-3×PD-L1 BsAb通過阻斷LAG-3和PD-1/PD-L1信號通路，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

抗PD-1/CTLA-4 BsAb：CTLA-4和PD-1是抑制T細(xì)胞功能的免疫檢查點(diǎn)。抗PD-1/CTLA-4 BsAb通過同時靶向PD-1和CTLA-4，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

靶向PD-1/PD-L1軸的PROTACs：

PROTACs是一種新型的藥物設(shè)計(jì)技術(shù)，通過招募E3泛素連接酶來靶向降解特定蛋白質(zhì)。包括Compound 22、AC-1、AbTACs、CDTACs、Compound 21a、Peptide-PROTACs、R2PD1、SP-PROTAC和Liner peptide PROTAC。這些PROTACs通過不同的機(jī)制降解PD-1/PD-L1蛋白，從而增強(qiáng)免疫治療的效果。例如，Compound 22可以通過溶酶體依賴途徑降解PD-L1蛋白，而AC-1可以通過招募RNF43 E3連接酶來降解PD-L1（如下圖）。

靶向PD-1/PD-L1軸的小分子抑制劑：

聯(lián)合治療策略：

1. 化療與 PD-1/PD-L1 聯(lián)合：

化療藥物如蒽環(huán)類和奧沙利鉑可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)。

2. 放療與 PD-1/PD-L1 聯(lián)合：

放療可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，增強(qiáng) T 細(xì)胞浸潤，擴(kuò)大腫瘤微環(huán)境（ TME ）中的 T 細(xì)胞受體（ TCR ）庫；

放療可上調(diào)腫瘤細(xì)胞上的 PD-L1 表達(dá)，增加 MHC-I 表達(dá)，緩解對 PD-1/PD-L1 抑制劑的耐藥性。

3. 抗血管生成抑制劑與 PD-1/PD-L1 聯(lián)合：

抗血管生成抑制劑可阻斷促血管生成通路，促進(jìn)血管正常化，改善腫瘤灌注和氧合，恢復(fù)缺氧的 TME 。

抗血管生成抑制劑可重塑 TME ，促進(jìn) T 細(xì)胞浸潤和樹突狀細(xì)胞（ DC ）成熟，增強(qiáng) M1 型巨噬細(xì)胞分化，降低調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（ Treg ）和髓系來源的抑制細(xì)胞（ MDSC ）比例。

α-PD-1/PD-L1與化療、放療或抗血管生成抑制劑聯(lián)合使用的協(xié)同抗腫瘤效果及機(jī)制示意圖

免疫耐藥和副作用

1.新輔助免疫治療的療效：新輔助免疫治療，特別是免疫治療聯(lián)合化療，比單藥治療或雙免疫治療能獲得更高的ORR、MPR和pCR。例如，在頭頸部癌癥中，NCT03342911試驗(yàn)顯示，nivolumab聯(lián)合化療的MPR為65%，pCR為35%。在乳腺癌中，KEYNOTE-522試驗(yàn)顯示，pembrolizumab聯(lián)合化療的pCR為60%。

2. 不良事件：盡管新輔助免疫治療導(dǎo)致TRAEs增多，但大多數(shù)是可接受的，并且不會顯著延遲手術(shù)。例如，在NCT02919683試驗(yàn)中，nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療口腔鱗狀細(xì)胞癌（OCSCC）的ORR為38%，MPR為4%，pCR為3%，且大多數(shù)患者經(jīng)歷了irAEs，但沒有導(dǎo)致手術(shù)延遲。

3. 病理緩解與生存率：研究發(fā)現(xiàn)，新輔助免疫治療后達(dá)到病理緩解的患者，術(shù)后DFS較未達(dá)到病理緩解的患者有所提高。例如，在NCT02641093試驗(yàn)中，pembrolizumab聯(lián)合化療的ORR為8%，MPR為27%，pCR為13%。

4. PD-1與PD-L1抑制劑的比較：在大多數(shù)實(shí)體瘤中，PD-1和PD-L1單藥治療的療效沒有顯著差異，但PD-L1治療引起的irAEs發(fā)生率顯著低于PD-1。例如，在肺癌中，PD-1單藥治療的ORR為25%，而PD-L1單藥治療的ORR為22%。

5. 手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥：大多數(shù)試驗(yàn)中未報(bào)告治療相關(guān)的手術(shù)延遲。一些患者因疾病進(jìn)展、嚴(yán)重的TRAEs或高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)而未接受手術(shù)，或拒絕手術(shù)。

新輔助免疫治療的 ORR 、 MPR 、 pCR 和不良事件

PD-1/PD-L1軸在不同適應(yīng)癥的應(yīng)用

PD-1/PD-L1軸在多種適應(yīng)癥中都有應(yīng)用

腫瘤領(lǐng)域

? 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）：PD-1/PD-L1抑制劑已成為晚期NSCLC的重要治療手段。如帕博利珠單抗被批準(zhǔn)用于PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）的初治晚期NSCLC患者的一線治療，其通過阻斷PD-1/PD-L1軸，增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷能力，延長患者生存期。此外，阿特珠單抗聯(lián)合化療也被用于晚期NSCLC的一線治療，可提高療效和生存率。

? 小細(xì)胞肺癌（SCLC）：度伐利尤單抗聯(lián)合化療在SCLC的治療中顯示出一定療效，能夠延長患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，為SCLC患者提供了新的治療選擇。

? 黑色素瘤：納武利尤單抗和帕博利珠單抗等PD-1抑制劑在黑色素瘤的治療中取得了顯著成效，可顯著提高患者的客觀緩解率和生存率，已成為晚期黑色素瘤的一線治療藥物。此外，PD-1抑制劑還可與CTLA-4抑制劑聯(lián)合使用，進(jìn)一步增強(qiáng)免疫治療效果。

? 腎癌：PD-1/PD-L1抑制劑在腎癌的治療中也顯示出良好的療效。例如，阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗被批準(zhǔn)用于晚期腎癌的一線治療，其通過雙重免疫機(jī)制，抑制腫瘤血管生成和增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，延長患者生存期。

? 膀胱癌：阿特珠單抗是首個被批準(zhǔn)用于膀胱癌的PD-L1抑制劑，可用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌，特別是對鉑類化療耐藥或不耐受的患者，可顯著提高患者的客觀緩解率和生存率。

? 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）：帕博利珠單抗被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HNSCC的治療，其通過阻斷PD-1/PD-L1軸，增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的攻擊，延長患者生存期。

? 結(jié)直腸癌（CRC）：納武利尤單抗可用于治療微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的晚期CRC患者，為這部分患者提供了新的治療選擇。

? 肝細(xì)胞癌（HCC）：納武利尤單抗單藥或聯(lián)合伊匹木單抗被批準(zhǔn)用于晚期HCC的治療，其通過激活免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷能力，延長患者生存期。

? 胃癌：帕博利珠單抗被批準(zhǔn)用于PD-L1 CPS≥1的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌的一線治療，以及用于二線治療復(fù)發(fā)或難治性胃癌患者，可顯著提高患者的客觀緩解率和生存率。

? 食管癌：帕博利珠單抗和納武利尤單抗等PD-1抑制劑在晚期食管癌的治療中也顯示出良好的療效，可延長患者的生存期。

? 婦科腫瘤：如子宮內(nèi)膜癌，多塔利單抗被批準(zhǔn)用于治療錯配修復(fù)缺陷（dMMR）或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的復(fù)發(fā)或晚期子宮內(nèi)膜癌患者，為這部分患者提供了新的治療選擇。

? 軟組織肉瘤：PD-1/PD-L1抑制劑在軟組織肉瘤的治療中也進(jìn)行了相關(guān)研究，但目前其療效尚存在一定的爭議，部分研究顯示PD-L1表達(dá)水平可能與治療反應(yīng)相關(guān)，但不同研究結(jié)果存在差異，仍需進(jìn)一步探索。

? 兒童腫瘤：在兒童腫瘤中，PD-L1表達(dá)在一些兒童血液腫瘤如霍奇金淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、急性髓系白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病和膠質(zhì)瘤中有所觀察到。目前也有相關(guān)的臨床試驗(yàn)在探索PD-1/PD-L1抑制劑在兒童腫瘤中的應(yīng)用，如納武利尤單抗在兒童淋巴瘤中顯示出一定的療效，但在其他兒童實(shí)體瘤中單藥治療的活性有限。

自身免疫性疾病領(lǐng)域

? 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：有研究表明，SLE患者中PD-1/PD-L1軸的表達(dá)存在異常，PD-1/PD-L1軸的調(diào)節(jié)可能有助于控制SLE的病情活動。一些研究正在探索PD-1/PD-L1抑制劑在SLE治療中的潛在應(yīng)用，但目前仍處于早期研究階段。

? 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）：PD-1/PD-L1軸在RA的發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮著重要作用，其調(diào)節(jié)可能有助于減輕RA患者的炎癥反應(yīng)和關(guān)節(jié)損傷。相關(guān)研究正在進(jìn)行中，以評估PD-1/PD-L1抑制劑在RA治療中的安全性和有效性。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域

? 阿爾茨海默病（AD）：研究表明，PD-1/PD-L1軸在AD的發(fā)病過程中可能參與調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥反應(yīng)。通過調(diào)節(jié)PD-1/PD-L1軸，可能有助于減輕神經(jīng)炎癥，改善認(rèn)知功能。目前，相關(guān)研究仍在探索階段，以確定PD-1/PD-L1抑制劑在AD治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值。

? 帕金森病（PD）：PD-1/PD-L1軸在帕金森病的發(fā)病機(jī)制中也受到關(guān)注。其調(diào)節(jié)可能對帕金森病的神經(jīng)保護(hù)和疾病進(jìn)展產(chǎn)生影響，但目前仍處于基礎(chǔ)研究階段，尚未進(jìn)入臨床應(yīng)用。

其他領(lǐng)域

? 感染性疾病：在某些慢性感染性疾病中，如HIV感染、結(jié)核病等，PD-1/PD-L1軸的過度激活可能導(dǎo)致免疫細(xì)胞的耗竭。通過調(diào)節(jié)PD-1/PD-L1軸，可能有助于恢復(fù)免疫細(xì)胞的功能，增強(qiáng)機(jī)體對病原體的清除能力。相關(guān)研究正在進(jìn)行中，以探索PD-1/PD-L1抑制劑在感染性疾病治療中的潛在應(yīng)用。

? 心血管疾病：PD-1/PD-L1軸在動脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮一定作用。其調(diào)節(jié)可能對炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能產(chǎn)生影響，從而影響心血管疾病的進(jìn)程。目前，相關(guān)研究仍在探索階段，以確定PD-1/PD-L1抑制劑在心血管疾病治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值。

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