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少吃幾頓飯竟能治心臟病？最新研究揭示禁食與動脈健康關聯。

撰文：Key

引言

冠狀動脈粥樣硬化作為缺血性心臟病的主要病理基礎，其臨床管理目前仍以他汀類藥物、抗血小板治療及血運重建術等為主要干預手段。值得注意的是，近年來以代謝調控為靶點的營養干預策略展現出獨特的治療潛力，其中間歇性禁食（IF）因其多重生物學效應受到學界廣泛關注。

近期，復旦大學附屬中山醫院葛均波院士團隊發表于Life Metabolism的研究首次揭示（圖1）：IF誘導產生的腸道菌群代謝物吲哚-3-丙酸（IPA）可通過血小板孕烷X受體（PXR）相關信號通路介導血小板反應性減弱，從而降低冠狀動脈粥樣硬化患者的血小板激活和血栓形成風險。該發現為理解IF的心血管保護機制提供了新的分子視角。

圖1 論文截圖

抗栓藥遇“瓶頸”，IF飲食能否開辟新道路

血小板高活性狀態作為急性冠狀動脈綜合征（ACS）及缺血性腦卒中病理進程中的關鍵血栓啟動因子，其與不良臨床結局的強關聯性已獲多維度循證醫學證據支持。盡管當前指南推薦的雙聯抗血小板治療（DAPT）方案可顯著降低動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者血栓負荷，但基于血小板功能檢測的亞組分析顯示，高達30%-45%的個體存在藥物抵抗現象，導致缺血性事件殘余風險持續存在。

IF作為一種通過調控進食節律重塑機體代謝表型的飲食干預策略，在前期臨床前研究中展現出改善血管內皮功能、調節脂質代謝譜及抑制氧化應激等多靶點心血管保護效應。然而，關于IF對血小板活化-聚集軸的直接調控機制及其與抗血小板藥物協同作用的分子基礎，目前仍缺乏系統性研究證據。

• 本研究首先通過體外實驗比較冠狀動脈疾病（CAD）患者和ApoE?/?小鼠在IF與自由進食（AL）條件下的血小板聚集率變化。

• 隨后在ApoE?/?小鼠模型中開展體內實驗，評估IF對血小板活化、血栓形成及大腦中動脈閉塞（MCAO）所致腦缺血損傷的影響。

• 進一步通過代謝組學篩選IF調控的血漿關鍵代謝物。

• 最終聚焦于IPA的分子機制，深入解析其與PXR受體的相互作用、相關信號通路調控以及腸道菌群介導的IPA生成途徑，從而全面揭示IF的心血管保護作用網絡。

多方面抑制血小板活化和血栓形成

1、體內緩解血小板活化和動脈血栓形成

結果顯示，IF顯著抑制CAD患者血小板ADP和膠原誘導的聚集。在ApoE基因敲除小鼠模型中也觀察到類似現象。進一步通過大腦中動脈閉塞實驗發現，IF干預組小鼠的腦梗死范圍顯著減小，神經功能評分明顯改善，運動協調能力測試表現更優。這些數據表明，IF可能通過調控血小板活性來減輕血栓相關病變（圖2）。

圖2 IF在體內可減弱血小板活化和血栓形成

2、IPA在體外抑制血小板活化，在體內減弱血栓形成

代謝組學分析揭示了IF對小鼠血清代謝物的顯著影響。采用LC-MS技術比較IF組與AL組小鼠的血清代謝譜，發現IF組乳清酸和IPA水平顯著升高。進一步功能驗證表明，IPA而非乳清酸具有抑制血小板活化的生物活性，這可能是IF發揮抗血栓作用的關鍵機制。

臨床研究發現，160例未接受抗血小板治療的冠心病患者中，血漿IPA含量與血小板聚集程度存在明顯負相關性。體外實驗顯示，在生理濃度范圍（0.2-1μM）內，IPA能劑量依賴性地抑制多種激動劑（ADP、凝血酶、膠原）誘導的血小板聚集和ATP釋放。動物實驗進一步證實，靜脈給予IPA可顯著延緩FeCl3誘導的小鼠腸系膜動脈血栓形成進程，表現為血栓出現時間和完全閉塞時間均明顯延長（圖3）。

圖3 IPA在體內和體外均可直接減弱血小板活化和血栓形成

3、產孢梭菌再定殖抑制血小板活化和血栓形成

基于腸道代謝物IPA的抗血小板活性已被證實，接下來檢測腸道微生物群改變對血小板活化和血栓形成的影響。生理性IPA主要由小鼠腸道革蘭氏陽性菌產孢梭菌產生。因此，通過口服灌胃給予產孢梭菌或載體，并測量血小板聚集和血栓形成。與載藥組相比，給藥產孢梭菌的小鼠以及直接口服IPA的小鼠的血小板聚集率明顯降低，血栓形成時間明顯延長。表明產孢梭菌可通過IPA代謝途徑抑制血小板活化和血栓形成（圖4）。

圖4 大腸桿菌灌胃和IPA處理可抑制小鼠血小板聚集和血栓形成

間歇性禁食的意外收獲：

IF可減輕心肌I/R損傷

為評估IF對心肌缺血/再灌注（I/R）損傷的保護效應：采用ApoE?/?小鼠實施10日IF干預，通過結扎左前降支（LAD）45分鐘構建急性心肌梗死模型，再灌注48小時后采用TTC/Evans藍雙染法定量梗死面積與風險區（AAR）比值，并同步經超聲心動圖檢測心功能。

結果顯示，與AL飲食小鼠相比，IF顯著降低了梗死面積/危險面積（AAR）比。此外，IF改善了小鼠心功能，包括射血分數（EF）和左心室（LV）容積指數。免疫組織化學分析顯示，IF減少了小鼠心臟中心肌I/R誘導的微血栓。

這些結果表明，IF可能通過減少心肌梗死面積、改善心功能和抑制微血栓形成等多重機制發揮心肌保護作用，為冠心病患者的飲食干預提供了新的理論依據。

圖5 IF可減輕ApoE?/?小鼠心肌I/R損傷

小結

綜上所述，本研究首次闡明間歇性禁食通過“腸道菌群-代謝物-血小板”軸發揮心血管保護作用的全新機制。IF通過促進腸道共生菌（如產孢梭菌）產生吲哚-3-丙酸，該代謝物通過特異性結合血小板PXR受體，進而抑制Src/Lyn/Syk和LAT/PLCγ/PKC/Ca2?關鍵信號通路的活化，最終實現血小板功能調控。

這一發現不僅拓展了我們對飲食-菌群-宿主互相作用的認識，更為心血管疾病的防治提供了新思路，通過靶向調控腸道菌群代謝產物或PXR信號通路，可能開發出新型抗血小板療法。未來研究可進一步探索IF干預的最佳時間窗口、個體化實施方案，以及IPA類似物的藥物開發潛力，為心血管疾病的精準營養干預提供理論支撐。

參考文獻：

[1] Qi Z, Zhou L, Dai S, et al. Intermittent fasting inhibits platelet activation and thrombosis through the intestinal metabolite indole-3-propionate. Life Metab. 2025 Jan 29;4(2):loaf002.

責任編輯：銀子

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