【導讀】免疫檢查點阻斷療法在治療肝細胞癌（HCC）方面展現出良好前景。然而，獲得性耐藥，特別是在“熱腫瘤”患者中，限制了持續的益處。

5月12日，復旦大學研究團隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發表了研究論文，題為“Lysine-specific demethylase 1 deletion reshapes tumour microenvironment to overcome acquired resistance to anti-programmed death 1 therapy in liver cancer”，本研究中，研究人員發現LSD1 缺失重塑腫瘤微環境，增強 CD8+ T 細胞功能，并防止肝細胞癌對 PD-1 抑制劑產生獲得性耐藥。LSD1 抑制劑與 PD-1 阻斷劑的聯合使用為克服晚期肝細胞癌的耐藥性提供了一種有前景的策略。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70335

背景知識

01

肝細胞癌（HCC）是全球癌癥相關死亡的主要原因之一。由于術后復發率高以及診斷時早期轉移，只有少數肝細胞癌患者能從手術干預中獲益。值得注意的是，盡管索拉非尼、樂伐替尼和瑞戈非尼等多激酶抑制劑等標準系統治療藥物已獲批用于晚期肝細胞癌，但這些藥物僅能為晚期肝細胞癌患者帶來有限的生存優勢。這種嚴峻的形勢凸顯了探索新型更有效肝細胞癌治療方法的緊迫性。

程序性死亡受體 1（PD1）被公認為關鍵的免疫檢查點分子，它與程序性死亡配體 L1/L2（PD-L1/L2）結合，傳遞抑制信號，從而抑制效應功能，使癌細胞得以逃避免疫監視。針對免疫檢查點分子 PD1 的單克隆抗體能夠中斷效應免疫細胞上的 PD1/PD-L1/PD-L2 信號，從而發揮抗腫瘤作用。因此，這些抗體已獲批用于治療包括肝細胞癌（HCC）在內的多種惡性腫瘤。然而，PD1/PD-L1 抗體的療效有限，因為只有少數患者受益，這歸因于腫瘤反應率低以及獲得性耐藥的出現。近期研究直接關注表觀遺傳修飾劑在免疫治療中的作用。另一項研究報道，一種 DNA 甲基轉移酶抑制劑與間歇性組蛋白去乙酰化酶抑制劑的預處理聯合療法，顯著延長了晚期非小細胞肺癌患者對免疫檢查點阻斷（ICB）的緩解持續時間（DoR）。因此，在該領域中，確定合理的聯合療法以增強抗腫瘤免疫并提高對 ICB 的反應率，仍是一項突出的挑戰。

抑制 LSD1 可抑制體內腫瘤生長并重塑抗腫瘤微環境

02

為了探究 LSD1 抑制對體內腫瘤生長及腫瘤免疫微環境的影響，研究人員通過皮下注射細胞構建了小鼠模型。LSD1 抑制劑 OG-L002 顯著阻礙了 h22 細胞的腫瘤生長。隨后，對收獲的腫瘤進行 RNA-seq 分析，與對照組相比，OG-L002 處理的異種移植瘤中存在 880 個差異表達基因。流式細胞術分析進一步顯示，LSD1 抑制劑處理的腫瘤中 CD8+ T 細胞的比例增加。此外，LSD1 抑制劑處理組的異種移植瘤中 PD-L1+ 腫瘤細胞的比例顯著高于對照組。免疫組化染色也表明，LSD1 抑制導致腫瘤組織中 CD8+ CTL 數量增加、PD-L1 表達增強以及 FoxP3+ Treg 細胞數量減少。尤其是，LSD1 抑制劑并未影響腫瘤內 PD1+T 細胞的數量。多重免疫組化染色還顯示，與對照組相比，OG-L002 治療組中 CD28?CD8+衰老 T 細胞的數量顯著減少。而且，與對照組相比，在 OG-L002 治療組中，GZMB+CD8+T 細胞在總 CD8+T 細胞中的比例增加。這些數據綜合表明，LSD1 抑制劑通過使 CD8+T 細胞恢復活力，重塑了抗腫瘤免疫微環境，而不僅僅是抑制體內腫瘤生長。

抑制 LSD1 可抑制肝癌模型中的腫瘤進展

結論

03

總之，本研究為 LSD1 在肝細胞癌（HCC）發展中的關鍵作用提供了有力證據，并闡明了其潛在機制。本研究發現揭示了腫瘤對 PD-1 抗體治療產生耐藥性時，使用 LSD1 抑制劑可抑制其耐藥性的機制。LSD1 抑制劑與抗 PD-1 抗體聯合應用有望減輕 HCC 患者對 PD-1 抗體治療的獲得性耐藥性。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70335

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