編者按：受體酪氨酸激酶樣孤兒受體2（ROR2）是一種具有重要臨床意義的新型腫瘤相關抗原，其在多種缺乏有效治療手段的惡性腫瘤中過表達，并且表達水平與疾病進展和不良預后密切相關。不過，目前針對ROR2的在研藥物有限，這一治療領域存在未滿足的臨床需求。

近期，一項發表于

mAbs

ROR2是I型跨膜受體ROR家族成員之一，能夠激活經典與非經典Wnt信號通路，在胚胎發育進程中發揮重要作用。近年來研究發現，ROR2在骨肉瘤、腎細胞癌、黑色素瘤等多種腫瘤組織中高表達。在這些癌癥類型中，ROR2的高表達往往與疾病進展至晚期階段以及預后不良緊密相關。鑒于與癌癥侵襲性增強的關聯性，ROR2成為極具潛力的癌癥治療靶點。

在這項研究中，研究團隊運用條件性活化生物制劑（CAB）技術，設計出了條件激活型ADC分子BA3021。

所謂條件性激活，利用的是腫瘤微環境（TME）的酸性特征。BA3021由特異性靶向ROR2的工程化抗體，通過可裂解連接子與細胞毒性載荷MMAE偶聯而成，該分子能夠精準響應TME的pH特性。在正常生理條件下，BA3021對目標抗原的結合力極低；而在酸性（pH 5.3~6.7）的TME中，其結合親和力顯著增強，這種特性使得BA3021能夠特異性靶向腫瘤組織，有效降低對正常組織的脫靶毒性。

▲BA3021結構示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

隨后的一系列實驗證實了BA3021的結合特異性。例如在酶聯免疫吸附實驗（ELISA）中，BA3021在pH 5.5至約pH 6.4之間對人ROR2具有強結合力。隨著pH值升高，結合活性急劇下降，在pH 7.4的生理條件下，即使在最高測試濃度下，其結合能力也微乎其微。此外，流式細胞術實驗和表面等離子共振（SPR）分析也表明，BA3021在pH 6.0時與細胞表面的ROR2高度結合，而在pH 7.4時結合能力大幅下降。

這些實驗結果共同證實，BA3021在腫瘤微環境典型的酸性條件下，能夠選擇性地結合人ROR2；在正常堿性生理條件下，其結合能力顯著降低。

接下來的體外研究檢驗了BA3021的細胞毒性及抗腫瘤活性。BA3021在表達人或食蟹猴ROR2的細胞系中，能夠產生劑量依賴性的細胞毒性，且在pH 7.4時細胞毒性水平較低。此外，BA3021對兩種表達低水平ROR2的細胞系同樣具有活性，而對ROR2陰性細胞則無細胞毒性作用。因此，BA3021以濃度依賴的方式介導細胞毒性，且在腫瘤微環境條件下細胞殺傷活性更強。

在體內實驗中，BA3021在多種CDX和PDX異種移植小鼠模型中展現出良好的細胞毒性和劑量依賴性抗腫瘤活性。例如在人肺癌異種移植模型中，低劑量治療可抑制腫瘤生長，高劑量治療能使腫瘤完全消退。而在多個PDX模型中，BA3021對肉瘤、黑色素瘤、三陰性乳腺癌、胃腸道間質瘤等多種腫瘤均表現出顯著的抗腫瘤活性，能夠有效清除或抑制腫瘤生長。

▲BA3021在異種移植模型小鼠中顯著抑制或清除腫瘤（圖片來源：參考資料[1]）

在安全性評估方面，非臨床研究數據顯示，BA3021耐受性良好，在非人靈長類動物模型中未出現顯著異常或死亡案例。雖然觀察到藥物相關的血液學參數變化，但這些改變并未伴隨淋巴器官的病理學異常，且所有指標在4周恢復期內均完全逆轉。BA3021的非臨床安全性特征與其他含有MMAE的ADC藥物一致，其毒性反應易于監測且可逆，在目標患者群體中構成可控的臨床風險。BA3021的非臨床安全性特征數據為其在晚期惡性腫瘤中的臨床轉化提供了充分依據。

根據公開信息，作為具有創新機制的條件激活型ADC，BA3021目前正處于針對ROR2陽性黑色素瘤和頭頸部鱗狀細胞癌適應癥的2期臨床開發階段。在2024年ESMO年會上，BioAtla公布了BA3021治療復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌的2期臨床試驗結果：BA3021的客觀緩解率為32%，疾病控制率77%，展現出抗腫瘤活性以及可控的耐受性。2024年，FDA還授予BA3021快速通道認定，作為復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者的潛在治療選擇。期待這款創新療法能夠最終為多種癌癥患者帶來全新的治療選擇。

參考資料：

[1] Chang, Hwai Wen et al. “Preclinical development of ozuriftamab vedotin (BA3021), a novel ROR2-specific conditionally active biologic antibody-drug conjugate.” mAbs vol. 17,1 (2025): 2490078. doi:10.1080/19420862.2025.2490078

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