上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
自從人類與黑猩猩在進化上分開依賴，人類大腦的體積擴大了三倍。與整個身體相比，人類擁有一個巨大且復雜的大腦，然而，人類大腦為何能變得如此之大且如此復雜，至今仍是個謎。
2025 年 5 月 14 日，杜克大學醫學中心Debra Silver團隊（劉靜博士為第一作者）在Nature期刊發表了題為：A human-specific enhancer fine-tunes radial glia potency and corticogenesis 的研究論文【1】。
該研究顯示，將一段人類特有的非編碼 RNA 片段（
Hs-HARE5） 敲入小鼠基因組中，這些小鼠長出了更大的大腦 ，該序列作為增強子調控基因表達，增加了神經元數量，使得小鼠大腦皮層得以擴張。
這項研究揭示了人類加速進化區（Human Accelerated Regions，HAR）作為增強子的新功能，這一關鍵調控作用對于人類大腦皮層的擴張和復雜性至關重要。這一發現為人類為何擁有如此之大的大腦帶來了新見解，也在一定程度上揭示了人類大腦為何比靈長類近親黑猩猩的大腦大得多。
人類加速進化區（Human Accelerated Regions，HAR），是一類在哺乳動物中高度保守的、短小的非編碼序列，我們的基因組中有著大約 3000 個 HAR 序列，它們是人類與黑猩猩從進化上分開以后進化最快的區域，典型的 HAR 進化速度比哺乳動物（包括非人靈長類動物）的預期進化速度快 10 倍。這些序列可能是大腦大腦發育和大小的關鍵影響因素。然而，HAR 對大腦發育產生影響的確切機制仍有待揭示。
為了更清晰地闡釋 HAR 的作用，研究團隊將目光聚焦于他們十年前發現的一個 HAR——HARE5，他們當時發現，在小鼠體內，HARE5 作為
Fzd8基因的增強子，增強其表達，而
Fzd8基因是神經細胞發育和生長的關鍵因素之一 【2】 。
在這項最新研究中，研究團隊比較了
HARE5在小鼠、黑猩猩和人類中的作用效果。他們發現，將人類版本的
HARE5
Hs-HARE5） 敲入小鼠基因組中以取代其自身版本時，這些小鼠成年后的大腦體積比未經這一基因改造的小鼠大了 6.5%。這種促進大腦發育的增強效果在被稱為放射狀膠質細胞（ Radial Glia）的神經干細胞中最為活躍，這些細胞最終會發育成神經元和其他腦細胞。此外，人類版本的
HARE5還增加了膠質細胞的分裂和增殖，這些細胞進而產生了更多的神經元。
研究團隊進一步探索了人類版本與黑猩猩版本的
HARE5有何不同，他們鎖定了四個人類特異性的
HARE5突變，每個突變都增加了
HARE5作為增強子的活性極大地促進了黑猩猩和人類膠質細胞的分裂增殖。
接下來，研究團隊在實驗室中培育了大腦類器官，以觀察
HARE5是如何影響神經細胞生成的。他們發現，含有黑猩猩版本
HARE5的大腦類器官所生成的放射狀膠質細胞比含有人類版本
HARE5的大腦類器官要少，而且這些膠質細胞也不夠成熟。他們還發現，
HARE5能夠增強一種關鍵信號通路，從而促進神經干細胞的生長，這進一步證實了這種基因增強子在增大和提升人類大腦復雜性方面所起的作用。
據悉，研究團隊正在開發新方法以揭示不同的 HAR 如何協同發揮作用，從而更全面地了解它們在人類大腦發育和進化中的作用。
2025 年 2 月 26 日，加州大學舊金山分校沈音教授團隊（崔勰奎博士和楊晗博士為共同第一作）在Nature期刊發表題為：Comparative characterization of human accelerated regions in neurons 的研究論文【3】。
該研究解析了人類加速進化區域（HAR）在轉錄調控中的作用（作為增強子）及其對大腦神經元進化與發育的意義。該研究表明，HAR 以驚人的速度加速進化，這使得我們人類在大腦發育方面比非人靈長類動物更有優勢，但這也可能使人類面臨獨特的大腦疾病風險。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-025-09002-1
2. https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(15)00073-1
3. https://www.nature.com/articles/s41586-025-08622-x
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