【導讀】M2 型極化的腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）是導致胰腺導管腺癌（PDAC）預后不良的關鍵因素。盡管腫瘤微環境（TME）內的多種因素促成了它們的形成，但 PDAC 源性外泌體在這一過程中的作用仍不清楚。

5月15日，武漢大學中南醫院研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發表了題為“Tumor-derived exosomal CCT6A serves as a matchmaker introducing chemokines to tumor-associated macrophages in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究論文，本研究中，通過瘤內注射模型和多組學分析，研究人員確定 CCT6A 是一種新型腫瘤來源的外泌體蛋白，它在腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）M2 極化和胰腺導管腺癌（PDAC）預后之間起橋梁作用。與來自高表達 CCT6A 的 PDAC 的外泌體共培養會導致 TAMs 通過 PI3K-AKT 信號通路表現出更明顯的 M2 表型。PDAC 細胞中 CCT6A 與這些趨化因子的相互作用也得到了相互作用組學數據的證實。此外，研究人員發現沉默 CCT6A 會消除 CD47 抗體免疫療法的拮抗作用。研究結果表明，T 復合物蛋白環狀復合物（TRiC）的亞基 CCT6A 在外泌體介導的趨化因子從 PDAC 向 TAMs 轉移過程中起著牽線搭橋的作用。在體內，沉默 CCT6A 能有效增強 PDAC 對 CD47 抗體免疫療法的敏感性。外泌體中的CCT6A可能是一個有前景的靶點，以改善PDAC的免疫抑制性腫瘤微環境。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07720-y#Sec25

背景知識

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胰腺導管腺癌（PDAC）仍是世界上最兇險、最致命的惡性腫瘤之一，5 年生存率低于 10%。預計到 2030 年，PDAC 將成為癌癥致死的第二大原因。PDAC 通常在晚期才被診斷出來，因此只有 15% 至 20% 的患者能從根治性手術中獲益。對于絕大多數患者而言，PDAC 對靶向治療和免疫治療具有耐藥性，這些療法仍是最后的治療選擇。

胰腺導管腺癌（PDAC）的特征在于其復雜且具有免疫抑制作用的腫瘤微環境（TME）。這種固有特性極大地限制了各種療法的療效。其微環境中存在大量的髓源性抑制細胞、T 細胞、腫瘤相關成纖維細胞和巨噬細胞。其中，M2 型巨噬細胞及其相關信號通路在抑制適應性免疫、促進血管生成和加速腫瘤生長方面發揮著關鍵作用。因此，迫切需要找到有效的策略來研究胰腺腫瘤微環境。

研究成果

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研究人員建立了小鼠皮下腫瘤模型，以評估本發現能否為免疫治療策略提供信息。研究人員將小鼠胰腺癌細胞（KPC 細胞）穩定轉染 CCT6A 靶向 shRNA 或無義 shRNA，并利用實驗室先前開發的抗 CD47 納米抗體進行治療。值得注意的是，腫瘤生長曲線和最終腫瘤重量測量結果表明，在 CCT6A 敲低的腫瘤中，抗 CD47 納米抗體的治療效果優于無義對照組。此外，對病理染色的全面分析顯示，在 CCT6A 敲低的胰腺癌中，抗 CD47 納米抗體治療更有效地減少了 F4/80+CD163+ TAMs 的浸潤，并增加了 F4/80+CD86+ TAMs 的浸潤。這些結果表明，本研究發現可能為指導 PDAC 治療中的免疫治療應用提供有價值的見解。

腫瘤細胞中 CCT6A 水平作為胰腺導管腺癌抗 CD47 抗體免疫治療的預后指標

結論

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在當前的研究中，研究人員證明了沉默 CCT6A 可消除胰腺導管腺癌（PDAC）來源的外泌體對抗 CD47 抗體免疫療法的抵抗性。外泌體中的 CCT6A 可能是改善 PDAC 免疫抑制性腫瘤微環境的一個有前景的靶點。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07720-y

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