紅楓灣APP：據(jù)醫(yī)療快訊網(wǎng)消息，在數(shù)十年的HIV疫苗研發(fā)中，一直面臨的科學挑戰(zhàn)是——如何訓練訓練免疫系統(tǒng)產(chǎn)生可以靶向多種病毒變體的抗體。傳統(tǒng)方法不起作用，主要是因為HIV變異迅速并且能夠隱藏自身的關鍵部分以躲避免疫系統(tǒng)的攻擊。

現(xiàn)在，一項結合了兩項獨立的1期臨床試驗數(shù)據(jù)的新研究表明，靶向疫苗策略可以成功激活與HIV相關的早期免疫反應，且在其中一項試驗中，還可進一步推進這些反應——這是實現(xiàn)疫苗開發(fā)長期目標的關鍵一步。

由IAVI和Scripps研究所的科學家領導的一個國際團隊開展的這兩項試驗，由來自北美和非洲的近80名參與者組成，為未來具有全球潛力的HIV疫苗奠定了重要基礎。這項研究已發(fā)表在《Science（科學）》雜志上。

其中一項試驗測試了一種逐步疫苗接種策略——依次給予一劑初免疫苗和一劑不同的加強疫苗，以引導免疫系統(tǒng)度過抗體發(fā)育的各個階段。該試驗表明，施用這種組合（異源增強的技術），可以進一步促進人類的免疫反應。

第二項試驗側重于初免階段，結果顯示，初始疫苗劑量可以成功激活非洲參與者所需的免疫細胞，這支持了在受HIV影響最嚴重的地區(qū)使用這種方法。

在這兩項試驗中，疫苗均使用基于mRNA的疫苗平臺交付，這與新冠疫苗中使用的技術類似，能夠更快地進行生產(chǎn)和臨床測試，并提供強大的免疫反應。

資深作者、Scripps研究所免疫學和微生物學教授、莫德納公司傳染病研究蛋白質(zhì)設計副總裁以及IAVI中和抗體中心的疫苗設計執(zhí)行主任William Schief表示：

·我們現(xiàn)在已經(jīng)在人類身上證明，我們可以用一劑疫苗引發(fā)所需的免疫反應，然后再用不同的另一擠疫苗進一步推動該反應。我們還證明，第一劑疫苗在非洲人群中效果良好。

·這些顯著的結果驗證了支撐這種方法的合理疫苗設計理念。疫苗將是全球健康領域的一大進步，有助于終結HIV疫情。

廣泛中和抗體（bnAbs）是一種罕見的免疫防御類型，可以識別和阻斷多種HIV變異。與通常只能識別病毒特定變體的標準抗體不同，bnAbs靶向的是——即使HIV病毒變異也保持不變的部分。長期以來，科學家們一直認為bnAbs是免疫系統(tǒng)預防HIV感染的最佳選擇。

幫助身體產(chǎn)生bnAbs的第一步是通過所謂的初免疫苗——一種旨在激活稀有、幼稚B細胞的初始劑量，這些細胞具有最終產(chǎn)生bnAbs的潛力。這種方法被稱為種系靶向。

B細胞是一種白細胞，通過產(chǎn)生抗體識別和抵抗病毒及其他威脅，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮核心作用。隨后的疫苗劑量，即加強劑，會引導這些細胞經(jīng)歷一個成熟過程，最終產(chǎn)生針對HIV的抗體。

盡管這些試驗本身并非旨在產(chǎn)生bnAbs，但其表明，通過一系列不同的疫苗劑量來引導免疫系統(tǒng)產(chǎn)生bnAb的疫苗策略具有巨大潛力。

在正確的時間瞄準正確的細胞

這項工作建立在Schief實驗室早期研究的兩個關鍵領域之上：

·2022年發(fā)表的IAVI G001臨床試驗結果，該試驗表明基于蛋白質(zhì)的疫苗如何成功激活啟動bnAb發(fā)育所需的罕見免疫細胞；

·2024年發(fā)表的四項臨床前研究系列，該研究證明了一種多步驟疫苗接種策略如何引導免疫系統(tǒng)產(chǎn)生保護性抗體。

這項新研究分析了兩項獨立的1期臨床試驗數(shù)據(jù)：在北美進行的IAVI G002試驗，以及專門在南非和盧旺達進行的IAVI G003試驗——這兩個國家是撒哈拉以南非洲受HIV影響最嚴重的國家之一。

G002招募了60名參與者，而G003招募了18名參與者。這兩項試驗都使用了種系靶向策略。 在G002階段，參與者要么單獨接種了初免疫苗，要么在初免疫苗后接種了略有不同的加強疫苗——后者是異源加強策略。

這個兩步過程旨在通過產(chǎn)生VRC01類抗體——具有bnAb關鍵特征的早期免疫防御——來進一步引導免疫反應走向bnAbs發(fā)育。

VRC01類抗體以一種經(jīng)過充分研究的bnAbs命名，該抗體可中和多種HIV變體，通過靶向HIV中一個很少變化的區(qū)域（盡管病毒發(fā)生了快速突變），以阻斷HIV與宿主細胞的進入受體的結合。因此，這些抗體被認為是HIV疫苗開發(fā)中最有希望的候選者之一。

在G002試驗中，接受初免疫苗和加強疫苗的所有17名參與者都產(chǎn)生了VRC01類反應，其中80%以上表現(xiàn)出“精英級”反應——這意味著他們的免疫細胞獲得了與bnAbs發(fā)育相關的多種有益突變。

僅接種初免疫苗的參與者也產(chǎn)生了VRC01類反應，但他們的抗體反應通常成熟度較低。值得注意的是，在加強疫苗前只給予一劑初免疫苗比在加強疫苗前給予兩劑初免疫苗更有效。

Schief說：“真正讓我們驚訝的是，我們在兩劑疫苗（一劑初免、一劑異源加強）后看到的免疫反應質(zhì)量。我們沒想到會這么有利。”

在G003期試驗中，參與者接種了兩劑初免疫苗，但未接種加強疫苗。該疫苗在94%的參與者中成功地引發(fā)了VRC01類反應，顯示出與G002類似的高水平抗體突變和多樣性。盡管有一名參與者由于基因變異導致疫苗效果降低而沒有產(chǎn)生反應，但所有其他參與者都顯示出靶向幼稚B細胞的激活。

Schief補充道：“總的來說，非洲和北美的免疫反應非常相似。這對一款旨在全球使用的疫苗來說是令人鼓舞的。”

除了出現(xiàn)皮膚反應外，疫苗方案總體耐受良好。在G002試驗中，18%的參與者經(jīng)歷了瘙癢和蕁麻疹（蕁麻疹）等皮膚反應，10%的參與者出現(xiàn)了慢性蕁麻疹（持續(xù)六周或更長時間的癥狀）。這些事件通常是輕度或中度的，通常用抗組胺藥治療，最終都得到了解決。在G003試驗中，沒有出現(xiàn)蕁麻疹病例，盡管有兩名參與者（11%）出現(xiàn)了輕度、短暫的瘙癢，并通過抗組胺藥得到了控制。

與其他莫德納mRNA疫苗（如新冠肺疫苗）相比，G002中使用的方案顯示出更高的蕁麻疹發(fā)病率。研究人員將調(diào)查這些反應，以制定未來的緩解策略。莫德納還與這兩項試驗合作，提供mRNA疫苗，并為臨床前開發(fā)和監(jiān)管申報提供了關鍵支持。

Schief指出，計劃在南非進行一項后續(xù)研究，以評估在G002試驗中測試的相同初免-加強方法，但劑量更低，以建立在加強組中觀察到的精英級反應基礎上。

Schief表示，我們現(xiàn)在還對需要靶向哪些類型的免疫細胞以繼續(xù)推動反應有了更好的了解。