紅楓灣APP：據(jù)醫(yī)療快訊網(wǎng)消息，在數(shù)十年的HIV疫苗研發(fā)中，一直面臨的科學(xué)挑戰(zhàn)是——如何訓(xùn)練訓(xùn)練免疫系統(tǒng)產(chǎn)生可以靶向多種病毒變體的抗體。傳統(tǒng)方法不起作用，主要是因為HIV變異迅速并且能夠隱藏自身的關(guān)鍵部分以躲避免疫系統(tǒng)的攻擊。

現(xiàn)在，一項結(jié)合了兩項獨(dú)立的1期臨床試驗數(shù)據(jù)的新研究表明，靶向疫苗策略可以成功激活與HIV相關(guān)的早期免疫反應(yīng)，且在其中一項試驗中，還可進(jìn)一步推進(jìn)這些反應(yīng)——這是實(shí)現(xiàn)疫苗開發(fā)長期目標(biāo)的關(guān)鍵一步。

由IAVI和Scripps研究所的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一個國際團(tuán)隊開展的這兩項試驗，由來自北美和非洲的近80名參與者組成，為未來具有全球潛力的HIV疫苗奠定了重要基礎(chǔ)。這項研究已發(fā)表在《Science（科學(xué)）》雜志上。

其中一項試驗測試了一種逐步疫苗接種策略——依次給予一劑初免疫苗和一劑不同的加強(qiáng)疫苗，以引導(dǎo)免疫系統(tǒng)度過抗體發(fā)育的各個階段。該試驗表明，施用這種組合（異源增強(qiáng)的技術(shù)），可以進(jìn)一步促進(jìn)人類的免疫反應(yīng)。

第二項試驗側(cè)重于初免階段，結(jié)果顯示，初始疫苗劑量可以成功激活非洲參與者所需的免疫細(xì)胞，這支持了在受HIV影響最嚴(yán)重的地區(qū)使用這種方法。

在這兩項試驗中，疫苗均使用基于mRNA的疫苗平臺交付，這與新冠疫苗中使用的技術(shù)類似，能夠更快地進(jìn)行生產(chǎn)和臨床測試，并提供強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。

資深作者、Scripps研究所免疫學(xué)和微生物學(xué)教授、莫德納公司傳染病研究蛋白質(zhì)設(shè)計副總裁以及IAVI中和抗體中心的疫苗設(shè)計執(zhí)行主任William Schief表示：

·我們現(xiàn)在已經(jīng)在人類身上證明，我們可以用一劑疫苗引發(fā)所需的免疫反應(yīng)，然后再用不同的另一擠疫苗進(jìn)一步推動該反應(yīng)。我們還證明，第一劑疫苗在非洲人群中效果良好。

·這些顯著的結(jié)果驗證了支撐這種方法的合理疫苗設(shè)計理念。疫苗將是全球健康領(lǐng)域的一大進(jìn)步，有助于終結(jié)HIV疫情。

廣泛中和抗體（bnAbs）是一種罕見的免疫防御類型，可以識別和阻斷多種HIV變異。與通常只能識別病毒特定變體的標(biāo)準(zhǔn)抗體不同，bnAbs靶向的是——即使HIV病毒變異也保持不變的部分。長期以來，科學(xué)家們一直認(rèn)為bnAbs是免疫系統(tǒng)預(yù)防HIV感染的最佳選擇。

幫助身體產(chǎn)生bnAbs的第一步是通過所謂的初免疫苗——一種旨在激活稀有、幼稚B細(xì)胞的初始劑量，這些細(xì)胞具有最終產(chǎn)生bnAbs的潛力。這種方法被稱為種系靶向。

B細(xì)胞是一種白細(xì)胞，通過產(chǎn)生抗體識別和抵抗病毒及其他威脅，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮核心作用。隨后的疫苗劑量，即加強(qiáng)劑，會引導(dǎo)這些細(xì)胞經(jīng)歷一個成熟過程，最終產(chǎn)生針對HIV的抗體。

盡管這些試驗本身并非旨在產(chǎn)生bnAbs，但其表明，通過一系列不同的疫苗劑量來引導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生bnAb的疫苗策略具有巨大潛力。

在正確的時間瞄準(zhǔn)正確的細(xì)胞

這項工作建立在Schief實(shí)驗室早期研究的兩個關(guān)鍵領(lǐng)域之上：

·2022年發(fā)表的IAVI G001臨床試驗結(jié)果，該試驗表明基于蛋白質(zhì)的疫苗如何成功激活啟動bnAb發(fā)育所需的罕見免疫細(xì)胞；

·2024年發(fā)表的四項臨床前研究系列，該研究證明了一種多步驟疫苗接種策略如何引導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)性抗體。

這項新研究分析了兩項獨(dú)立的1期臨床試驗數(shù)據(jù)：在北美進(jìn)行的IAVI G002試驗，以及專門在南非和盧旺達(dá)進(jìn)行的IAVI G003試驗——這兩個國家是撒哈拉以南非洲受HIV影響最嚴(yán)重的國家之一。

G002招募了60名參與者，而G003招募了18名參與者。這兩項試驗都使用了種系靶向策略。 在G002階段，參與者要么單獨(dú)接種了初免疫苗，要么在初免疫苗后接種了略有不同的加強(qiáng)疫苗——后者是異源加強(qiáng)策略。

這個兩步過程旨在通過產(chǎn)生VRC01類抗體——具有bnAb關(guān)鍵特征的早期免疫防御——來進(jìn)一步引導(dǎo)免疫反應(yīng)走向bnAbs發(fā)育。

VRC01類抗體以一種經(jīng)過充分研究的bnAbs命名，該抗體可中和多種HIV變體，通過靶向HIV中一個很少變化的區(qū)域（盡管病毒發(fā)生了快速突變），以阻斷HIV與宿主細(xì)胞的進(jìn)入受體的結(jié)合。因此，這些抗體被認(rèn)為是HIV疫苗開發(fā)中最有希望的候選者之一。

在G002試驗中，接受初免疫苗和加強(qiáng)疫苗的所有17名參與者都產(chǎn)生了VRC01類反應(yīng)，其中80%以上表現(xiàn)出“精英級”反應(yīng)——這意味著他們的免疫細(xì)胞獲得了與bnAbs發(fā)育相關(guān)的多種有益突變。

僅接種初免疫苗的參與者也產(chǎn)生了VRC01類反應(yīng)，但他們的抗體反應(yīng)通常成熟度較低。值得注意的是，在加強(qiáng)疫苗前只給予一劑初免疫苗比在加強(qiáng)疫苗前給予兩劑初免疫苗更有效。

Schief說：“真正讓我們驚訝的是，我們在兩劑疫苗（一劑初免、一劑異源加強(qiáng)）后看到的免疫反應(yīng)質(zhì)量。我們沒想到會這么有利。”

在G003期試驗中，參與者接種了兩劑初免疫苗，但未接種加強(qiáng)疫苗。該疫苗在94%的參與者中成功地引發(fā)了VRC01類反應(yīng)，顯示出與G002類似的高水平抗體突變和多樣性。盡管有一名參與者由于基因變異導(dǎo)致疫苗效果降低而沒有產(chǎn)生反應(yīng)，但所有其他參與者都顯示出靶向幼稚B細(xì)胞的激活。

Schief補(bǔ)充道：“總的來說，非洲和北美的免疫反應(yīng)非常相似。這對一款旨在全球使用的疫苗來說是令人鼓舞的。”

除了出現(xiàn)皮膚反應(yīng)外，疫苗方案總體耐受良好。在G002試驗中，18%的參與者經(jīng)歷了瘙癢和蕁麻疹（蕁麻疹）等皮膚反應(yīng)，10%的參與者出現(xiàn)了慢性蕁麻疹（持續(xù)六周或更長時間的癥狀）。這些事件通常是輕度或中度的，通常用抗組胺藥治療，最終都得到了解決。在G003試驗中，沒有出現(xiàn)蕁麻疹病例，盡管有兩名參與者（11%）出現(xiàn)了輕度、短暫的瘙癢，并通過抗組胺藥得到了控制。

與其他莫德納mRNA疫苗（如新冠肺疫苗）相比，G002中使用的方案顯示出更高的蕁麻疹發(fā)病率。研究人員將調(diào)查這些反應(yīng)，以制定未來的緩解策略。莫德納還與這兩項試驗合作，提供mRNA疫苗，并為臨床前開發(fā)和監(jiān)管申報提供了關(guān)鍵支持。

Schief指出，計劃在南非進(jìn)行一項后續(xù)研究，以評估在G002試驗中測試的相同初免-加強(qiáng)方法，但劑量更低，以建立在加強(qiáng)組中觀察到的精英級反應(yīng)基礎(chǔ)上。

Schief表示，我們現(xiàn)在還對需要靶向哪些類型的免疫細(xì)胞以繼續(xù)推動反應(yīng)有了更好的了解。