撰文 | 染色體

髓系來源抑制性細胞（MDSCs）通過抑制T細胞功能、誘導Treg細胞、分泌免疫調節因子以及促進血管生成等機制，支持腫瘤生長，并導致免疫檢查點抑制劑和抗血管生成治療的耐藥性【1】。其功能受多種因素的調控，如內質網應激、低氧、IL-4信號、脂肪酸代謝及表觀遺傳學等【2】。然而，MDSCs免疫抑制和促血管生成功能協同作用的分子機制尚不明確。

近日，來自阿根廷生物醫學實驗研究所（IBYME）的Gabriel A. Rabinovich，Ada G. Blidner與門多薩組織學與胚胎學研究所（IHEM）的Diego O. Croci共同在Immunity期刊發表題為Glycosylation-driven programs coordinate immunoregulatory and pro-angiogenic functions of myeloid-derived suppressor cells（糖基化驅動程序協同調控髓源性抑制性細胞的免疫調節與促血管生成功能）的文章。研究發現，半乳糖凝集素-1（GAL1）通過糖基化依賴性機制賦予MDSCs免疫抑制與促血管生成雙重功能，進而促進腫瘤進展。阻斷GAL1與糖鏈的相互作用能夠緩解這種效應，表明GAL1可能成為潛在的治療靶點。

異常糖基化是腫瘤發生、血管生成和轉移的關鍵特征之一，并且對免疫細胞的功能產生深遠影響【3】。GAL1是一種能夠識別糖鏈結構的凝集素，通過識別細胞表面N-和O-糖基化結構，調節T細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞和NK細胞等免疫細胞的功能，同時促進血管生成【4】。此外，GAL1還通過與VEGFR2、NRP1等受體的相互作用，在多種腫瘤中誘導免疫逃逸和轉移，并與MDSC的遷移和功能密切相關，成為腫瘤抗免疫和抗血管生成治療耐藥的關鍵機制之一【5】。

GAL1通過糖基化調控MDSC功能并促進免疫抑制與血管生成

首先，研究人員發現，GAL1（LGALS1）的高表達與多種人類腫瘤中的MDSCs轉錄特征增強密切相關，特別是在結直腸癌（CRC）中表現最為顯著。GAL1的高表達與高MDSC評分聯合，能夠預測患者較差的預后，并且與免疫抑制和促血管生成基因的富集密切相關。組織分析顯示，GAL1主要來源于晚期腫瘤中的腫瘤相關成纖維細胞，并伴隨MDSC浸潤的增加、Treg細胞的增多以及CD8+ T細胞的減少。在小鼠CRC模型中，GAL1的敲低顯著減少了腫瘤內MDSC的數量及其免疫抑制功能。進一步研究表明，GAL1通過識別MDSC表面的特定糖鏈結構（由MGAT5和GCNT1調控）增強MDSC的PD-L1表達，抑制T細胞功能，并促進VEGF的分泌。GAL1對MDSC的調控作用在Gcnt1?/?和Mgat5?/?小鼠中顯著減弱，表明這種作用依賴于特定的糖基化修飾。此外，研究還發現，M-MDSCs和PMN-MDSCs均能結合GAL1，且這一作用依賴于特定的糖基表位。GAL1刺激顯著提高了MDSC表面PD-L1、IDO1和VISTA的表達，并增強了NO、ROS及ARG1的合成，使MDSCs對T細胞增殖和效應功能的抑制更為強烈。GAL1還誘導MDSCs分泌多種促腫瘤因子（如IL-6、IL-10、GM-CSF、VEGF），并降低了趨化巨噬細胞因子的水平，從而減弱巨噬細胞的遷移能力。進一步實驗表明，GAL1處理后的MDSCs顯著促進了HUVECs的遷移、管腔形成以及小鼠的血管生成，且這一過程依賴于VEGF信號。在體內實驗中，將GAL1處理的MDSCs注入Lgals1敲除小鼠后，顯著促進了腫瘤生長、抑制了CD8+ T細胞的浸潤，并增加了腫瘤微血管的密度。

GAL1調控的作用機制

進一步研究顯示，GAL1通過MDSC表面的糖鏈結構，賦予其強大的免疫抑制和促血管生成能力。研究人員通過親和層析結合質譜分析，識別出GAL1的膜受體為CD18、CD11b和CD177所形成的復合物。GAL1與這些受體的結合依賴于糖基化修飾，尤其是α(2,6)-連接的唾液酸屏蔽作用。當唾液酸缺失（如ST6GAL1表達下降）時，GAL1更容易與受體結合，并激活STAT3信號通路，進而誘導MDSC表達PD-L1、ARG1、VEGF等關鍵免疫抑制和促血管生成因子。功能實驗顯示，阻斷GAL1與其糖配體的結合（如使用抗GAL1中和抗體或阻斷CD18）可以顯著減弱MDSC的免疫抑制功能，抑制腫瘤生長，并增強腫瘤浸潤的CD8+ T細胞的活性和效應功能。臨床單細胞轉錄組分析表明，在免疫治療無應答的黑色素瘤和結直腸癌患者中，MDSC普遍表現出ST6GAL1低表達、GAL1高表達以及T細胞功能衰竭的表型。小鼠模型的實驗進一步證實，在髓系細胞中敲除St6gal1會加劇MDSC的免疫抑制功能，并促進腫瘤進展，而這種效應可以通過GAL1中和抗體得到逆轉。

綜上所述，該研究揭示了一個依賴糖基化的GAL1調控通路，該通路在MDSCs中協同調控免疫抑制和促血管生成程序，從而賦予MDSCs促瘤能力。這個效應由腫瘤微環境中的糖基化特征決定，選擇性地調控MDSCs對GAL1的敏感性。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.04.027

制版人：十一

參考文獻

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