前言：之前我們寫了一篇《》，把IgA的基本結構進行了介紹。

由于篇幅限制，沒有寫IgA的功能和應用，這一篇我們繼續寫！

普通人每天每公斤體重會產生約60毫克的IgA，其中大部分位于粘膜表面，保護粘膜表面免受傳染性微生物攻擊。

除了粘膜部位，在血清中IgA是除IgG外最多的抗體類型。

因此，IgA在人體內的保護作用不言而喻！

1.IgA的中和作用

通過與病原體的抗原直接結合，IgA中和或阻斷一系列病毒、細菌和原生動物的活性，防止它們附著在宿主細胞上。

同樣，IgA與毒素等致病產物的結合可以中和它們的活性，預防與之相關的疾病癥狀。

IgA的聚糖與表病原微生物面的糖依賴性受體或菌毛可以相互作用，防止多種病原微生物附著在粘膜表面。

因此，IgA通過把病原體吸附成更大的聚集體，使之無法穿透粘膜表面。

SIgA的多個抗原結合位點可實現顆粒物的高親和力結合和交聯，從而產生有效的封閉活性。

在進行上皮轉胞吞作用時，靶向某些病毒的二聚體IgA已能夠阻止病毒生長，仙臺病毒、流感病毒、麻疹病毒、輪狀病毒和HIV均有報道。

2、IgA的補體激活

IgA缺乏IgG抗體類似的C1q結合位點，不能結合 C1q，因此預計不會激活補體的經典途徑。

目前，IgA激活補體替代途徑的能力一直存在爭議，普遍觀點認為，由于與甘露糖結合凝集素結合，IgA的可能是通過凝集素途徑激活補體系統。因此，通過該途徑激活的能力可能取決于IgA的糖基化狀態。

3、IgA的Fc與宿主受體的相互作用

IgA可以與各種細胞類型上表達的多種不同宿主受體相互作用來介導多種效應功能。比如，與pIgR相互作用，由此把IgA轉運到粘膜分泌物中。

IgA與特異性受體FcαRI結合，可以觸發針對入侵病原的清除機制。

FcαRI是Ig Fc受體家族成員，該家族還包括著名的IgG特異性受體（FcγRI、FcγRII和FcγRIII）和IgE特異性受體（FcεRI）。

FcαRI也稱CD89，由位于19號染色體上的基因編碼，相比下，該家族中其他Fc受體聚集在 1 號染色體上。

主要在中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、Kupffer 細胞和一些DC亞群上表達。

FcαRI的結構有兩個胞外Ig樣結構域、一個跨膜段和一個沒有信號基序的短胞質尾部。它與FcRγ鏈形成二聚體。

FcRγ鏈的胞質區攜帶兩個免疫受體酪氨酸激活（ITAM）基序。與含IgA 的免疫復合物或集中在病原體表面的IgA結合后，向細胞內部發出信號。

這種信號傳導的結果可取決于所涉及的細胞，從吞噬作用、超氧化物產生（呼吸爆發）、細胞因子、化學引誘劑或炎癥介質的釋放，到中性粒細胞胞外陷阱（NET）的釋放。

4、病原體逃逸IgA的機制

IgA-FcαRI相互作用是IgA清除病原體的機制，但同樣的，靶向此通路成為了病原微生物逃逸IgA作用的策略之一。

4.1. 細菌分泌IgA結合蛋白

某些重要的病原菌，如A和B族鏈球菌以及金黃色葡萄球菌，在其表面表達與IgA特異性結合的蛋白質。

A族鏈球菌可引起從輕度皮膚和咽喉感染到危及生命的全身性疾病等一系列疾病，表達Sir22和Arp4，而B族鏈球菌可導致新生兒嚴重感染，有時甚至是致命的感染，表達β蛋白。

金黃色葡萄球菌可引起菌血癥、感染性心內膜炎以及皮膚和軟組織感染，表達一種稱為葡萄球菌超抗原樣蛋白 7 （SSL7） 的 IgA 結合蛋白。

盡管這些蛋白彼此無關，但所都結合在IgA Fc的Cα2-Cα3結構域，該區負責和FcαRI結合。因此，這些蛋白可以競爭地抑制FcαRI信號。

4.2. 靶向IgA的細菌蛋白酶

IgA也會因為病原菌產生的蛋白水解酶而受到損害，這些蛋白酶可以水解IgA的鉸鏈區，但不會裂解 IgA2。

來自不同細菌的蛋白酶具不同特征，但是每種蛋白酶都會裂解IgA1鉸鏈內的一個特定位點，即Pro-Thr或Pro-Ser肽鍵。

5、基于IgA的抗體藥物

治療性抗體目前以IgG為主。開發IgA的抗體藥物具有一定的優勢，主要是在IP角度提供了新的思路。

另外，IgA在募集免疫細胞，尤其是中性粒細胞方面非常有效。可以提供有效的殺傷。

鑒于IgA在粘膜中的普遍性和功能能力，IgA可能是粘膜相關疾病的最合適選擇。

IgA結構獨特性，尤其IgA1能橋接更遠距離的抗原，在某些情況下可能會提供更強的親和力。IgA還可以自然聚合成具有增強凝集能力的形式，并通過pIgR轉運到粘膜分泌物中。

但把IgA抗體開發成藥物還有很多的限制。

IgA不能與新生兒Fc受體FcRn結合，因此IgA的半衰期比IgG短，約為4-6天。如果將IgA用于治療，則需更頻繁的劑量。

可以通過去除N-糖位點、產生具有較高末端唾液酸化的IgA、將白蛋白融合或通過產生IgG-IgA Fc融合來改造。

另一個限制因素涉及生產均一質量的重組IgA抗體。抗體的表達、生產和純化，是一個很大的問題，尤其是低表達和糖基異質性的問題。

還有就是折疊和組裝，如，IgA2復雜的二硫鍵。共表達LC、HC和J鏈并確保SC的結合，IgA或SIgA的聚合物形式的產生等。

IgA1對蛋白酶切割的敏感性也是其限制的另一個潛在因素。

治療性IgA的最后一個制約因素是缺乏合適動物模型。

IgA存在于所有類別的哺乳動物（胎盤、有袋動物和單足動物）和鳥類中，但存在顯著的物種差異。

在實驗動物中，包括小鼠、大鼠和兔子，血清IgA的主要形式是二聚體，而非的單體。在這些物種中，腸道中IgA的主要來源是膽汁。

另一物種差異是乳汁中的免疫球蛋白。人類乳汁中的是IgA，而在牛、綿羊、山羊和馬中，主要免疫球蛋白是IgG。

這些物種差異限制了將IgA的研究從模型動物外推到人。

為規避這個問題，已經編輯了人CD89的轉基因小鼠，以及人類IgA敲入小鼠。