隨著年齡的增長，肝臟更容易發生代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎 (MASH)，并伴有纖維化。闡明衰老、肝臟中衰老細胞的出現以及 MASH 纖維化之間復雜的相互作用，對于開發治療方法至關重要。

2025年5月19日，來自中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心的蔡時青團隊在Nature Aging雜志發表題為“Targeting the chromatin remodeler BAZ2B mitigates hepatic senescence and MASH fibrosis”的文章。

該研究發現，肝細胞亞群 (HEP) 中染色質重塑因子 BAZ2B 的上調與患者的 MASH 病理相關。在小鼠中，基因消融或肝細胞特異性敲低BAZ2B可通過保留過氧化物酶體增殖激活受體 α (PPARα) 介導的脂質代謝來減輕 HEP 衰老和 MASH 纖維化。

研究人員首先探究了BAZ2B在衰老過程中能否調節小鼠的身體代謝，發現與年輕小鼠相比，老年小鼠的氧氣吸收量（VO2）和二氧化碳釋放量（VCO2）以及VCO2/VO2（呼吸交換率，RER）均有所下降。

有趣的是，與年齡匹配的野生型小鼠相比，敲除BAZ2B的小鼠表現出更高的RER值，這表明敲除BAZ2B可使老年小鼠擁有更年輕的代謝譜。此外，敲除BAZ2B后老年小鼠的葡萄糖代謝也明顯改善。

進一步研究發現，隨著衰老的發生，BAZ2B的表達水平在自然衰老小鼠的肝臟中顯著升高，而敲除BAZ2B后衰老肝臟中的炎癥和膠原積聚顯著減輕，這些數據表明BAZ2B會促進代謝紊亂和與年齡相關的病理。

研究人員進一步檢測了代謝相關脂肪性肝病（ MASLD）以及代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH) 患者肝臟樣本中BAZ2B的表達，發現與健康對照組肝臟相比，MASLD和MASH患者肝臟中BAZ2B表達顯著升高。

接下來，研究人員構造了MAS模型小鼠，發現與 MASLD 和 MASH 患者一樣，MASH 小鼠的肝臟中BAZ2B的表達也上調,，而BAZ2B的缺失減輕了MASH相關的肝臟衰老，表現為肝切片中衰老標志物水平的降低。

從機制上講，BAZ2B通過直接結合PPARα信號通路相關基因的啟動子區并降低染色質的可及性來下調相關基因的表達。

最后，研究人員測試了 HEP 中BAZ2B的特異性敲低是否可以預防與年齡相關的肝臟病變。正如預期的那樣，HEP 特異性表達的BAZ2B shRNA 成功下調了老年 (18 個月大) 小鼠的 BAZ2B 的表達，導致老年小鼠的肝臟和體重顯著減輕。此外，HEP 特異性敲低 BAZ2B可防止細胞衰老、脂質沉積、炎癥、纖維化和衰老肝臟中 PPARα 信號通路的下調 。這些結果表明HEP 特異性靶向 BAZ2B可緩解與年齡相關的肝臟病變。

總而言之，這些數據表明，靶向 BAZ2B 是減輕肝臟細胞衰老和纖維化的潛在策略。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00862-w