自噬 （ autophagy ） 與癌癥的復雜關系一直是科研焦點【1】。 在早期腫瘤階段，許多自噬相關基因（ ATGs ）對于抑制腫瘤的發生是必須的，但是也有報道認為 Atg5, Atg7, FIP200 等 ATGs 的缺失有助於抑制腫瘤的生長【2-9】。 在晚期腫瘤階段，自噬和腫瘤的關系也存在矛盾的看法，例如自噬可促進惡化轉移細胞的生存，并誘導其突變的多樣化，降低其失巢凋亡 （ anoikis ） ，增加遷徙轉移能力，或促進其休眠 (dormancy) 等【10, 11】。 但是也有報道認為自噬的抑制促進了腫瘤的惡化轉移【12, 13】 。前期， 狄利俊團隊 已經從 膽固醇代謝 方面報道了 CtBP 促進腫瘤惡化轉移的作用 【14】 ，然而 CtBP 是否在細胞自噬方面有作用并不清楚。

2025 年 5 月 14 日，澳門大學健康科學學院狄利俊課題組在Nature Structural Molecular Biology發表 了題為Reciprocal stabilization of CtBP and TRIM28 represses autophagy to promote metastasis的 研究論文 ，提出了CtBP和TRIM28形成復合物抑制細胞自噬并促進乳腺癌細胞惡化轉移的新機制。

首先， 團隊 在乳腺特異 CtBP KO （ knockout, 敲除）的小鼠中發現 beclin 1 的表達的上升，并伴隨有乳腺發育的阻滯。接著團隊在腫瘤細胞中驗證了 CtBP KO 伴隨自噬信號的增加及癌細胞遷徙轉移能力的減少。為了了解 CtBP KO 導致自噬增加背后的原因，團隊通過 IP-Mass （ immuno-precipitation-Mass 免疫共沉淀結合質譜分析鑒定）的方法獲得了 CtBP 的核內相互作用蛋白， 并發現了 TRIM28 作為潛在的互作蛋白。有趣的是， 團隊除了證明這兩個蛋白相互作用之外， 還發現敲低或敲除該異源二聚體的任何一個，都會顯著導致另外一個的降解。更為有趣的是， CtBP 和 TRIM28 的降解途徑并不相同。 團隊經過細致的推導， 發現 CtBP 的敲降會導致 TRIM28 的出核，參與自噬 復合物的形成過程【15, 16】 ，并被自噬機制降解。然而， TRIM28 的出核僅僅是自噬啟動的必要條件， 團隊進一步發現自噬的啟動還需要 CtBP 對 PTEN 基因轉錄抑制的釋放。 PTEN 的激活導致 PI3K-AKT-mTOR 通路的失活。由于自噬啟動必須的 ULK1 是 mTOR 的下游靶蛋白，因此， mTOR 的失活導致 ULK1 的激活，從而啟動了自噬。該 研究首次證實， CtBP 與 TRIM28 在細胞核內形成的復合物通過雙重機制 抑制 自噬：其一，將 TRIM28 限制于 細胞核， 防止 其參與自噬啟動并被自噬降解，從而持續抑制自噬；其二，復合物通過抑制 PTEN 基因表達 ，激活 AKT-mTOR 通路，進一步抑制自噬關鍵激酶 ULK1 的活性。 由于 CtBP 和 TRIM28 在促進腫瘤轉移方面的作用較為明確，該機制的發現至少證明某些類型的腫瘤中， 抑制自噬是促進腫瘤惡化轉移的原因之一。

綜上所述，該研究發現了CtBP-TRIM28異源二聚化蛋白復合物在乳腺腫瘤中的高表達可形成對自噬的抑制，進而促進了腫瘤的惡化轉移，提出了通過靶向激活自噬阻斷部分乳腺癌的惡化轉移的潛在治療手段。

澳門大學健康科學學院，教育部精準腫瘤前沿科學中心狄利俊副教授為本研究的唯一通訊作者，課題組博士研究生邰利新為本研究的唯一第一作者。澳門大學健康科學學院鄧初夏教授，沈漢明教授，苗凱教授等研究團隊對該研究給予了重要幫助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41594-025-01554-0

制版人：十一

參考文獻

1. Debnath, J., N. Gammoh, and K.M. Ryan, Autophagy and autophagy-related pathways in cancer.Nat Rev Mol Cell Biol, 2023. 24 (8): p. 560-575.

2. Vega-Rubin-de-Celis, S., et al., Increased autophagy blocks HER2-mediated breast tumorigenesis.Proc Natl Acad Sci U S A, 2018. 115 (16): p. 4176-4181.

3. Cicchini, M., et al., Autophagy regulator BECN1 suppresses mammary tumorigenesis driven by WNT1 activation and following parity.Autophagy, 2014. 10 (11): p. 2036-52.

4. Liang, X.H., et al., Induction of autophagy and inhibition of tumorigenesis by beclin 1.Nature, 1999. 402 (6762): p. 672-6.

5. Qu, X., et al., Promotion of tumorigenesis by heterozygous disruption of the beclin 1 autophagy gene.J Clin Invest, 2003. 112 (12): p. 1809-20.

6. Yue, Z., et al., Beclin 1, an autophagy gene essential for early embryonic development, is a haploinsufficient tumor suppressor.Proc Natl Acad Sci U S A, 2003. 100 (25): p. 15077-82.

7. Yang, S., et al., Pancreatic cancers require autophagy for tumor growth.Genes Dev, 2011. 25 (7): p. 717-29.

8. Guo, J.Y., et al., Activated Ras requires autophagy to maintain oxidative metabolism and tumorigenesis.Genes Dev, 2011. 25 (5): p. 460-70.

9. Lock, R., et al., Autophagy facilitates glycolysis during Ras-mediated oncogenic transformation.Mol Biol Cell, 2011. 22 (2): p. 165-78.

10. Kenific, C.M. and J. Debnath, Cellular and metabolic functions for autophagy in cancer cells.Trends Cell Biol, 2015. 25 (1): p. 37-45.

11. Galluzzi, L., et al., Autophagy in malignant transformation and cancer progression.EMBO J,2015. 34 (7): p. 856-80.

12. Li, Z.L., et al., Autophagy deficiency promotes triple-negative breast cancer resistance to T cell-mediated cytotoxicity by blocking tenascin-C degradation.Nat Commun, 2020. 11 (1): p. 3806.

13. Deng, R., et al., MAPK1/3 kinase-dependent ULK1 degradation attenuates mitophagy and promotes breast cancer bone metastasis.Autophagy, 2021. 17 (10): p. 3011-3029.

14. Zhao, Z., et al., CtBP promotes metastasis of breast cancer through repressing cholesterol and activating TGF-beta signaling.Oncogene, 2018.

15. Yang, Y., et al., Acetylated hsp70 and KAP1-mediated Vps34 SUMOylation is required for autophagosome creation in autophagy.Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110 (17): p. 6841-6.

16. Pineda, C.T., et al., Degradation of AMPK by a cancer-specific ubiquitin ligase.Cell,2015. 160 (4): p. 715-728.

（可上下滑動閱覽）

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

會議資訊

近期直播推薦