撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

免疫檢查點阻斷（ICB）是一種強大的癌癥免疫療法策略，通過拮抗負性免疫調(diào)控因子并增強宿主抗腫瘤反應來對抗腫瘤的免疫抑制特性。截至 2024 年，美國 FDA 已批準 13 種針對實體瘤的 ICB 療法，這些療法靶向 CTLA-4、PD-1、PD-L1 或LAG-3。

盡管 ICB 療法在一些癌癥患者中實現(xiàn)了完全緩解，但其效果因個體患者特征而異，實際上， ICB 療法只對不到 25% 的癌癥患者有效，因此，識別更多阻礙 T 細胞發(fā)揮抗腫瘤免疫反應的新的免疫檢查點，對于開發(fā)下一代癌癥免疫療法至關重要。

2025 年 5 月 21 日，加州大學洛杉磯分校（UCLA）楊莉莉團隊（助理研究員李博為第一作者兼共同通訊作者）在國際頂尖學術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Serotonin transporter inhibits antitumor immunity through regulating the intratumoral serotonin axis 的研究論文【1】。

該研究表明，血清素轉(zhuǎn)運蛋白（SERT）是一種免疫檢查點，最廣泛使用的抗抑郁藥物——選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI），通過阻斷 SERT，顯著增強了 T 細胞對抗癌癥的能力，在多種癌癥類型的小鼠和人類腫瘤模型中抑制了腫瘤生長，還可與抗 PD-1 單抗發(fā)揮協(xié)同抗癌作用。

論文通訊作者楊莉莉教授表示，事實證明，選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）不僅能讓心情變好，還能讓 T 細胞在對抗腫瘤時更活躍。幾十年來，SSRI 一直被廣泛且安全地用于治療抑郁癥，因此將其重新用于癌癥治療，要比開發(fā)一種全新的癌癥治療藥物容易得多。

據(jù)美國疾控中心（CDC）的數(shù)據(jù)，美國每八名成年人中就有一人服用抗抑郁藥物，其中又以選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）作為常用，例如，百憂解（Prozac）和西酞普蘭（Celexa）都屬于此類藥物，其通過抑制血清素轉(zhuǎn)運蛋白（SERT）的活性來提高大腦中被稱為“快樂荷爾蒙”的血清素（也叫做5-羥色胺）水平。
血清素在大腦中所發(fā)揮的作用最為人所知，但實際上，它也是身體各處發(fā)生的一系列生理過程中的關鍵因素，包括消化、新陳代謝和免疫活動。
一開始，楊莉莉團隊注意到，從腫瘤中分離出來的免疫細胞具有更高水平的調(diào)控血清素的分子，他們就此開始探索血清素在對抗癌癥方面的作用。起初，他們將重點放在單胺氧化酶 A（MAO-A）上，這是一種分解血清素以及其他神經(jīng)遞質(zhì)（包括去甲腎上腺素和多巴胺）的酶，從而影響情緒和行為，靶向 MAO-A 的小分子抑制劑被用于治療抑郁癥及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
2021 年 5 月，楊莉莉團隊在Science Immunology期刊發(fā)表論文【2】，發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤免疫細胞被誘導表達了 MAO-A，這使得這些免疫細胞難以對抗腫瘤，而使用單胺氧化酶抑制劑（MAOI，即第一類抗抑郁藥物）治療黑色素瘤和結(jié)腸癌小鼠模型，能夠幫助 T 細胞更有效地攻擊腫瘤。
但考慮到單胺氧化酶抑制劑（MAOI）存在安全性問題（包括嚴重的副作用以及與某些食物和藥物的相互作用），楊莉莉團隊將注意力轉(zhuǎn)向了另一個調(diào)節(jié)血清素的分子——血清素轉(zhuǎn)運蛋白（SERT）。
論文第一作者、楊莉莉團隊助理研究員李博博士表示，與分解多種神經(jīng)遞質(zhì)的 MAO-A 不同，SERT 只負責運輸血清素，由于作用于 SERT 的藥物——選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）已被廣泛使用且副作用極小，所以 SERT 成為了一個特別有吸引力的研究目標。
研究團隊在黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌以及膀胱癌的小鼠和人類腫瘤模型中測試了 SSRI。他們發(fā)現(xiàn)，SSRI 治療讓腫瘤大小平均減少了 50% 以上，幫助殺傷性 T 細胞更有效地殺滅癌細胞。
總的來說，該研究表明，血清素轉(zhuǎn)運蛋白（SERT）通過耗盡腫瘤內(nèi) T 細胞分泌的血清素來抑制 CD8 T 細胞的抗腫瘤反應，而選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）作為一類最廣泛使用的抗抑郁藥物，在小鼠腫瘤模型和人異種移植腫瘤模型中顯著抑制了腫瘤生長并增強了 T 細胞抗腫瘤免疫，SSRI 治療還與 抗 PD-1 單抗表現(xiàn)出顯著的治療協(xié)同效果。臨床數(shù)據(jù)相關性研究顯示，腫瘤內(nèi) SERT 表達與多種癌癥患者的生存呈負相關。這些發(fā)現(xiàn)突出了腫瘤內(nèi)血清素信號的重要性，并將 SERT 確定為免疫檢查點，表明了 SSRI 是癌癥免疫治療的有希望的候選藥物。

楊莉莉教授表示，SSRI 通過增加殺傷性 T 細胞獲取血清素信號的機會，讓它們在原本被抑制的腫瘤微環(huán)境中變得活躍起來，重新振作起來對抗并殺死癌細胞。
據(jù)悉，研究團隊進一步探索了將 SSRI 與現(xiàn)有的癌癥療法相結(jié)合是否能改善治療效果。他們在黑色素瘤和結(jié)腸癌小鼠模型中測試了 SSRI 與抗 PD-1 單抗聯(lián)合治療，抗 PD-1 單抗作為常用的免疫檢查點阻斷療法，通過阻斷通常抑制免疫細胞活性的免疫檢查點分子，使 T 細胞能夠更有效地殺傷腫瘤。
聯(lián)合治療的效果非常顯著，大幅縮小了小鼠模型體內(nèi)的腫瘤大小，甚至有些小鼠實現(xiàn)了完全緩解。考慮到免疫檢查點阻斷療法只對不到 25% 的癌癥患者有效，如果 SSRI 這樣安全且被廣泛使用的藥物能夠提高免疫檢查點阻斷療法的效果，將會癌癥免疫治療領域產(chǎn)生巨大影響。
為了驗證上述發(fā)現(xiàn)，研究團隊將進一步研究那些使用 SSRI 的癌癥患者是否獲得了更好的癌癥治療效果，尤其是那些在同時使用 SSRI 藥物和免疫檢查點阻斷療法的患者。
楊莉莉教授表示，大約 20% 的癌癥患者在服用抗抑郁藥（其中最常見的就是服用 SSRI），這帶來了一個獨特的機會來探究 SSRI 是否能改善癌癥患者的預后，團隊的目標是設計一項臨床試驗，以比較服用 SSRI 的癌癥患者和未服用這類藥物的癌癥患者的治療結(jié)果。

她還表示，利用現(xiàn)有的已獲 FDA 批準的藥物，能夠加快將新的癌癥治療方法帶給患者的速度，這使得這項研究尤其具有前景。據(jù)統(tǒng)計，將新的癌癥療法從實驗室推向臨床應用的平均成本約為 15 億美元。而將已獲 FDA 批準的藥物重新用于治療癌癥的預計成本僅約為 3 億美元，相比之下，這種“老藥新用”做法的潛力顯而易見。

論文鏈接1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00502-12. https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abh2383