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近年來，研究發現阿爾茨海默病(AD)的發生發展與糖脂代謝異常密切相關。研究提示，用于治療2型糖尿病和肥胖癥的胰高血糖素樣肽-1受體激動劑 (GLP-1RAs)，不僅能改善外周糖脂代謝，還能通過血腦屏障，發揮神經保護作用，可能成為防治AD的新策略，但其對AD的作用及具體分子機制不清。

5月20日，加拿大健康科學院院士、溫州醫科大學學術副校長、老年研究院院長、甌江實驗室主任宋偉宏院士和南京大學醫學院附屬鼓樓醫院張韻研究員團隊在NatureAging在線發表題為“Activation of AMPK by GLP-1R agonists mitigates Alzheimer-related phenotypes in transgenic mice”的研究論文，該研究發現GLP-1RA通過激活細胞能量代謝重要通路AMPK，顯著降低AD核心病理特征，并有效改善認知功能障礙。這一突破性發現不僅闡明了GLP-1RA神經保護作用的關鍵分子機制，亦為開發基于代謝調控的AD靶向治療策略提供了新方向。

來源：NatureAging

胰高糖素樣肽-1(GLP-1)是由小腸L細胞分泌的一種葡萄糖依賴性腸促胰素，對維持人體血糖濃度至關重要。 GLP-1促進胰島素合成和分泌、抑制胰高糖素分泌從而降低血糖。 GLP-1亦可以抑制食欲并減緩胃排空。GLP-1受體激動劑（GLP-1RAs）已用于治療2型糖尿病和肥胖癥。有研究提示GLP-1RAs具有潛在的神經保護作用。然而，GLP-1RAs是否能夠用于防治阿爾茨海默病是亟待解答的問題。

GLP-1受體在中樞神經系統中呈現廣泛分布特征，包括在海馬與前額葉皮層等認知功能相關腦區具有顯著表達。然而，其調節認知功能的具體機制尚不明晰。該研究發現AD患者或模型小鼠外周血中的GLP-1水平顯著降低，且表達水平與PET-MR檢測顯示的腦內Aβ斑塊沉積量呈現顯著負相關性。這一發現提示GLP-1信號通路功能障礙可能在AD的病理進程中發揮重要作用。

AD病患與模型小鼠外周血中的GLP-1水平顯著降低，且與腦內Aβ斑塊沉積量呈現負相關（來源：NatureAging）

研究人員進一步使用GLP-1受體激動劑Exendin-4（艾塞那肽）或 Tirzepatide（替爾泊肽）增強GLP-1信號通路后，發現其可上調鈣調蛋白激酶激酶2（CaMKK2），從而激活AMPK信號通路。作為細胞能量代謝的關鍵調控因子， AMPK在維持細胞能量穩態中具有核心作用。激活后的AMPK通過兩種途徑調控Aβ代謝：1）抑制NF-κB信號通路，降低β-分泌酶（BACE1）的轉錄調控，繼而減少BACE1酶的生成及其介導的淀粉樣前體蛋白（APP）的剪切和Aβ的產生；2）顯著增強小膠質細胞的吞噬功能，促進Aβ清除。

GLP-1RAs顯著抑制AD小鼠腦內Aβ斑塊形成并改善AD小鼠的認知損傷（來源：NatureAging）

同時，GLP-1RAs還能通過提升星形膠質細胞和神經元中的AMPK活性，改善其能量代謝狀態，并增強星形膠質細胞與神經元之間的代謝協同作用。這些多靶點效應最終顯著減少了AD模型小鼠腦內的Aβ生成和斑塊沉積，有效改善了其認知功能。

GLP-1RAs通過調節能量代謝緩解AD病理特征與認知損傷（來源：NatureAging）

這些突破性發現不僅從分子機制層面證實了GLP-1RA通過調節糖脂代謝通路改善神經退行性病變的作用靶點，進一步構建了代謝干預與神經保護協同調控的理論體系。研究結果為GLP-1RAs在阿爾茨海默病防治領域的臨床應用轉化提供了關鍵實驗證據，將有力推動相關臨床實驗的開展和適應癥拓展。

本文轉載自“ 溫州醫科大學老年研究院 ”，原標題：Nature Aging《自然-衰老》|溫醫大宋偉宏和南京大學鼓樓醫院張韻團隊揭示GLP-1受體激動劑防治阿爾茨海默病新機制，文章略有改動。

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s43587-025-00869-3

[2]https://ia.wmu.edu.cn/info/1012/5084.htm

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