撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

全世界約有 4.3 億人患有致殘性聽(tīng)力損失，需要康復(fù)治療。在 2600 萬(wàn)先天性聽(tīng)力損失患者中，約 60% 的病例與遺傳易感性有關(guān)。迄今為止，已有 200 多個(gè)基因被確認(rèn)與遺傳性聽(tīng)力損失有關(guān)。然而，目前尚無(wú)獲批用于治療遺傳性聽(tīng)力損失的藥物或生物療法。

隨著生物技術(shù)的發(fā)展以及對(duì)遺傳性聽(tīng)力損失遺傳機(jī)制的更深入理解，基因療法已成為治療遺傳性聽(tīng)力損失、恢復(fù)自然聽(tīng)力的一種很有前景的方法。在耳聾基因治療研究領(lǐng)域，腺相關(guān)病毒（AAV）介導(dǎo)的基因替代策略以及基于 CRISPR-Cas 系統(tǒng)的基因編輯技術(shù)是主要的研究方向。

近年來(lái)，遺傳性耳聾基因治療方面取得了顯著進(jìn)展。研究人員針對(duì)多個(gè)致聾基因開(kāi)展了廣泛的基礎(chǔ)研究和臨床前研究，其中，OTOF基因是研究最為深入的基因之一。

OTOF

2024 年 1 月，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來(lái)團(tuán)隊(duì)等在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）上發(fā)表臨床研究論文【1】，在因 OTOF 雙等位基因突變而聽(tīng)力嚴(yán)重障礙的患兒中進(jìn)行了 AAV 介導(dǎo)的單耳基因治療，結(jié)果顯示，該基因療法具有良好的安全性和有效性，接受治療的患兒獲得了穩(wěn)健的聽(tīng)力恢復(fù)和語(yǔ)言感知能力的改善。2024 年 6 月，舒易來(lái)團(tuán)隊(duì)在Nature Medicine期刊發(fā)表臨床研究論文【2】，進(jìn)行了雙耳基因治療，再次證實(shí)了該基因療法良好的安全性和有效性。

DFNB9 患者的聽(tīng)力恢復(fù)涉及多方面的生理機(jī)制，包括內(nèi)耳毛細(xì)胞突觸小泡釋放的恢復(fù)以及中樞聽(tīng)覺(jué)通路的神經(jīng)可塑性重組。因此，對(duì)電生理指標(biāo)的時(shí)間恢復(fù)模式及相互關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)性表征，對(duì)于全面評(píng)估患者聽(tīng)覺(jué)功能恢復(fù)情況以及優(yōu)化治療效果至關(guān)重要。

2025 年 5 月 22 日，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來(lái)教授團(tuán)隊(duì)在 Cell Press 旗下醫(yī)學(xué)旗艦刊Med上發(fā)表了題為：Audiological characteristics following gene therapy in patients with autosomal recessive deafness 9 的臨床研究論文【3】。

該研究通過(guò)對(duì) DFNB9 耳聾患者在接受 AAV 基因治療后的各項(xiàng)聽(tīng)力學(xué)檢查數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，揭示了基因治療后患者聽(tīng)力學(xué)特征的動(dòng)態(tài)變化，為科學(xué)評(píng)估基因治療后的聽(tīng)力恢復(fù)效果及優(yōu)化治療策略，提供了重要科學(xué)依據(jù)。

在這項(xiàng)新研究中，為了進(jìn)一步了解患者基因治療后聽(tīng)力學(xué)特征變化并優(yōu)化康復(fù)評(píng)估策略，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)首批參與臨床研究的 10 名 DFNB9 患者在不同時(shí)間點(diǎn)的聽(tīng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了深入分析。

10 名患者中，包括此前報(bào)道的 5 名接受單耳基因治療和 5 名接受雙耳基因治療患者。主要評(píng)估的聽(tīng)力學(xué)方法包括聽(tīng)性腦干反應(yīng)（ABR）、多頻穩(wěn)態(tài)誘發(fā)反應(yīng)（ASSR）、純音測(cè)聽(tīng)（PTA），以及耳聲發(fā)射（DPOAE）。

純音測(cè)聽(tīng)（PTA）是聽(tīng)力評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)臨床方法，但在 DFNB9 患者群體（主要由幼兒組成）中獲取可靠的聽(tīng)覺(jué)行為閾值存在重大挑戰(zhàn)。因此，研究團(tuán)隊(duì)采用了聽(tīng)性腦干反應(yīng)（ABR）、多頻穩(wěn)態(tài)誘發(fā)反應(yīng)（ASSR）等客觀指標(biāo)來(lái)評(píng)估聽(tīng)覺(jué)通路的反應(yīng)，采用畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（DPOAE）來(lái)評(píng)估耳蝸外毛細(xì)胞功能。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)此前接受基因治療的 10 名患者（5 名接受單耳基因治療和 5 名接受雙耳基因治療的患者）進(jìn)行了上述評(píng)估。

評(píng)估結(jié)果顯示，基因治療顯著改善了 DFNB9 患者的聽(tīng)力，且大多數(shù)患者在治療后 4 周內(nèi)就能觀察到聽(tīng)性腦干反應(yīng)（ABR）出現(xiàn)明顯的 V 波。13周后，所有患者的 ABR 均可觀察到清晰的 V 波，且患者的 V 波潛伏期隨著時(shí)間逐漸縮短，其振幅呈現(xiàn)出逐步增高的趨勢(shì)，85 分貝下 1 kHz ABR 的 V 波平均潛伏期從治療前的 9.220 毫秒縮短至治療后的8.190 毫秒，且具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

上述結(jié)果表明， 基因治療不僅恢復(fù)了患者內(nèi)耳毛細(xì)胞的功能，還有效促進(jìn)了聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)通路的重塑，為基因治療后聽(tīng)覺(jué)通路逐漸恢復(fù)有效性提供了直接證據(jù) 。此外，該研究還揭示了患者在基因治療后 PTA、ABR 和 ASSR 閾值之間存在顯著相關(guān)性，尤其是在 2 kHz 和 4 kHz，進(jìn)一步驗(yàn)證了 PTA、ABR、ASSR 在臨床中作為聽(tīng)力評(píng)估工具的有效性。通過(guò) DPOAE 評(píng)估耳蝸外毛細(xì)胞的功能，初步發(fā)現(xiàn)，內(nèi)耳基因治療未對(duì)患者的外耳毛細(xì)胞功能產(chǎn)生明顯影響。但治療前 DPOAE 水平與治療后的 ABR 閾值之間未呈現(xiàn)顯著相關(guān)性。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，PTA 是評(píng)估 DFNB9 患者在基因治療后聽(tīng)力恢復(fù)的主觀工具，而 ABR 和 ASSR 是評(píng)估 DFNB9 患者在基因治療后聽(tīng)力恢復(fù)的客觀工具，三者結(jié)合可以有效進(jìn)行聽(tīng)覺(jué)評(píng)估。ABR 揭示了基因治療后聽(tīng)覺(jué)通路隨時(shí)間變化的積極趨勢(shì)，增強(qiáng)了我們對(duì)基因治療促進(jìn)聽(tīng)覺(jué)通路恢復(fù)的理解。目前的研究結(jié)果令人鼓舞，但仍需進(jìn)行進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證和機(jī)制研究，以優(yōu)化治療方案并評(píng)估其長(zhǎng)期效果。

論文鏈接：

1. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02874-X/fulltext

2. https://www.nature.com/articles/s41591-024-03023-5

3. https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(25)00123-0