在生命的早期，“快”往往被賦予了積極的意義，我們總希望下一代能快快長大，同時，以往識別的多數(shù)延壽基因以調(diào)節(jié)生長速率為主，在一定程度上也強化了我們對“快”的希冀。但縱觀整個生命周期，一個有趣的現(xiàn)象浮現(xiàn)：“晚熟”的個體，反而擁有更長的壽命。

　　要等上近十年才開始繁殖，但70多歲依然健在的信天翁

　　……好像有點打臉，所以在生長速率和發(fā)育時間久對壽命的影響這件事上，究竟誰才更為關(guān)鍵？很遺憾，現(xiàn)有的遺傳模型，卻常常難以將這兩者剝離，基本同時改變。

　　理清頭緒殊為不易，但近期，《PNAS》上對果蠅的一項研究，卻給出了肯定的答案：發(fā)育慢=長壽！而且還是通過我們耳熟能詳?shù)腘F-κB信號通路，連接起了發(fā)育和長壽的命運之線。

　　晚熟……卻長壽？

　　有關(guān)發(fā)育的研究，得先從關(guān)鍵的發(fā)育激素說起：PTTH（前胸腺刺激激素）。它是昆蟲大腦神經(jīng)分泌細胞產(chǎn)生的一種多肽激素[2]。它的工作流程如下：刺激前胸腺（PG）合成并釋放蛻皮激素（Ecdysone），后者進一步轉(zhuǎn)化成20-羥基蛻皮酮（20E），驅(qū)動昆蟲的蛻皮與變態(tài)過程。

　　圖注：PTTH能與前胸腺中的Torso受體結(jié)合激活信號通路，促使DHR4從核內(nèi)轉(zhuǎn)移至細胞質(zhì)，從而解除對蛻皮激素合成相關(guān)基因的抑制

　　那如果這個流程中的關(guān)鍵一環(huán)缺失了呢？當(dāng)果蠅編碼PTTH激素的基因從發(fā)育早期（胚胎/幼蟲時期）就發(fā)生突變時，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，突變體果蠅的發(fā)育周期（從卵到蛹），延長了約 20 小時。

　　圖注：PTTH突變體果蠅的發(fā)育周期延長

　　雖然發(fā)育放緩，但它們的生長速度卻并未受損，其成年后的個頭反而更大。而且這些生長慢半拍、個頭更大的PTTH突變體果蠅，無論雌雄，其成年后的平均與最大壽命均高于正常果蠅，延壽20%—38%！

　　圖注：①②與③④中的編碼PTTH基因的突變位點不同

　　為何這些發(fā)育遲緩的果蠅更長壽？通過RNA測序分析，科學(xué)家們找到了蛛絲馬跡：

　　正常果蠅在衰老過程中，許多先天免疫和Y癥基因會出現(xiàn)上調(diào)，這反映了“Y癥衰老”的分子特征。反觀突變體果蠅，這種與年齡相關(guān)的免疫基因上調(diào)趨勢反被削弱。其中有個特別值得說道的基因—DptA，其在突變體中的表達……出現(xiàn)了顯著降低！

　　圖注：PGRP-LC和DptA是Imd 通路（激活果蠅 NF-κB信號傳導(dǎo)以啟動先天免疫反應(yīng)的主要上游途徑之一）的關(guān)鍵組成部分

　　DptA何許人也？它是NF-κB 通路（在抗感染、調(diào)控Y癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，但老年時期過渡激活會引發(fā)慢性Y癥推動Y性衰老）下游的一個靶基因。但這可不是DptA“一個人”的主場，對果蠅整個發(fā)育階段的轉(zhuǎn)錄組分析后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個更大的趨勢：

　　相比在三齡幼蟲期和早期蛹期出現(xiàn)NF-κB信號（如抗菌肽DptA, CecB, CecC以及負調(diào)控因子PGRP-SC2等）表達高峰的正常果蠅，在PTTH突變體中，這些與NF-κB相關(guān)的基因均呈現(xiàn)下降趨勢，看來NF-κB是關(guān)鍵沒錯了（確信臉）！

　　圖注：綠線為PTTH突變體果蠅，藍線為正常野生型果蠅

　　以上，“頭”（PTTH）和“尾”（壽命）的聯(lián)系（NF-κB）已經(jīng)找到。接下來看看中間過程——PTTH造成的這種“免疫抑制”，究竟作用于哪個特定組織？

　　為了確定這個特定組織，科學(xué)家們檢測了不同年齡果蠅不同組織中 Relish/NF-κB 的核轉(zhuǎn)位（NF-κB的激活標(biāo)志）與DptA的表達，發(fā)現(xiàn)了PTTH 突變體的關(guān)鍵作用位點——與人類肝細胞高度類似的絳色細胞（Oenocytes）。

　　圖注：PTTH突變體能抑制絳色細胞中的NF-κB信號通路，從而減輕與年齡相關(guān)的慢性Y癥，延緩Y癥衰老

　　所以，一條由PTTH介導(dǎo)的通路也初步成型：PTTH缺失→調(diào)控絳色細胞NF-κB通路→影響壽命。但還有很多遺留問題。慢發(fā)育對壽命的影響，是等果蠅成年了才起作用，還是在更早的發(fā)育階段就已開始？

　　來自NF-κB的童年烙印

　　簡單的實驗流程（等果蠅成年后，再去突變編碼PTTH激素的基因），出乎意料的結(jié)果：成年期開始抑制PTTH，不僅沒能延長壽命，反而還稍稍折壽！這么一看，PTTH對壽命的調(diào)控作用，很可能在生命早期就已定型。

　　圖注：成年時期開始抑制PTTH毫無效果

　　生命早期……聰明的你一定想到了，開頭不是聊過PTTH驅(qū)動昆蟲蛻皮與變態(tài)過程？正所謂遠親不如近鄰，如果在前胸腺中抑制PTTH的受體Torso的表達呢？結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與PTTH整體缺失的效應(yīng)高度一致，這同樣能夠降低NF-κB的活性，延長果蠅壽命。

　　抑制受體同樣延壽，有點意思。換個角度想想，如果真的是PTTH驅(qū)動的這條路徑的問題，那給第3齡幼蟲期（果蠅幼蟲發(fā)育的最后階段）補充蛻皮激素（20E），按理說應(yīng)該是會逆轉(zhuǎn)PTTH突變帶來的延壽效應(yīng)。

　　壽命曲線分析結(jié)果非常明確：補充了20E后，PTTH 突變體的長壽優(yōu)勢自此消失，恢復(fù)至與對照組相當(dāng)?shù)乃剑ㄟ@下實錘了！）。

　　圖注：補充了20E后，PTTH突變體的長壽優(yōu)勢消失

　　最后總結(jié)（太長可直接看下圖）：PTTH通過其在前胸腺的受體Torso，調(diào)控蛻皮激素的產(chǎn)生。在果蠅發(fā)育的關(guān)鍵時期（尤其是幼蟲到成蟲的過渡期），蛻皮激素作用于絳色細胞等組織，調(diào)節(jié)NF-κB信號通路的活性。

　　所以當(dāng)PTTH缺失時，這條“PTTH-蛻皮激素-NF-κB”信號軸在發(fā)育期就被自然削弱，NF-κB活性降低，也就出現(xiàn)了慢發(fā)育=長壽的現(xiàn)象。

　　PTTH&NF-κB：延壽的新曙光？

　　不過看完上面的路徑，你是不是感覺……真的好長！要是能繞過PTTH和蛻皮激素，直接在發(fā)育的關(guān)鍵時期對NF-κB進行精準(zhǔn)干預(yù)，從而復(fù)制甚至優(yōu)化這種長壽效應(yīng)就好了！

　　正如派派所料，科學(xué)家們通過對果蠅發(fā)育期NF-κB活性的特定控制（先在18℃下發(fā)育，當(dāng)?shù)竭_預(yù)設(shè)的發(fā)育階段后將其轉(zhuǎn)移至29℃處理24h，此時溫度變化激活NF-κB抑制系統(tǒng)，而后轉(zhuǎn)回25℃進行發(fā)育與壽命觀察），結(jié)果發(fā)現(xiàn)：發(fā)育延遲竟與壽命延長同時出現(xiàn)！

　　先說前者，化蛹時間曲線表明，與對照組相比，在早期第3齡幼蟲期（L3E期）絳色細胞中瞬時抑制其NF-κB活性的果蠅，其化蛹時間推遲了約12個小時。而且這種短暫的NF-κB抑制，竟帶來了成年后壽命的顯著延長——約47%！

　　圖注：僅在發(fā)育的這個關(guān)鍵窗口期，對特定組織中的NF-κB活性進行一次性的、短暫干預(yù)，就足以對整個生命周期產(chǎn)生影響

　　再附上一個“隱藏彩蛋”：基因表達量結(jié)果表明，經(jīng)過“童年”時期NF-κB干預(yù)后的果蠅，在衰老過程中，其體內(nèi)與年齡相關(guān)的Y癥標(biāo)志物——DptA的表達水平均低于同齡正常果蠅。表明早期的NF-κB抑制，能夠持久地改善成年后的Y癥狀態(tài)。

　　時光派點評

　　本次的研究結(jié)果，除了揭示了一個由PTTH—蛻皮激素—NF-κB三者聯(lián)動的全新長壽調(diào)控軸外，還給我們帶來了許多值得思考的地方：

　　首先，發(fā)育時間相比生長速率，其對壽命的決定性作用可能遠超我們想象。其次，Y癥衰老的溯源可能需要更早，相比成年期和老年期，生命早期的“免疫設(shè)定”更為關(guān)鍵。

　　雖然PTTH在哺乳動物中并無直接的同源物，但這種通過調(diào)控發(fā)育期特定信號通路來影響壽命的思路，也會是未來的抗衰研究的全新方向（哺乳動物在發(fā)育期是否存在類似的干預(yù)窗口，以及安全、有效地干預(yù)方法）。

　　—— TIMEPIE ——

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