大約40%的美國人口和全球六分之一的人患有肥胖癥，全球發病率激增。各種飲食干預，包括碳水化合物、脂肪和最近的氨基酸限制，都被用來對抗這種流行病。

2025年5月21日，美國紐約大學Evgeny Nudler、Dan R. Littman共同通訊在Nature在線發表題為“Unravelling cysteine-deficiency-associated rapid weight loss”的研究論文，該研究報道了了去除單個氨基酸對小鼠體重的影響。研究發現，與必需氨基酸限制相比，條件性半胱氨酸限制導致了最顯著的體重減輕，在1周內達到30%,這很容易逆轉。半胱氨酸缺乏激活了整合的應激反應和氧化應激反應，它們相互放大，導致GDF15和FGF21的誘導，部分解釋了表型。

值得注意的是，研究人員觀察到組織輔酶A (CoA)水平較低，這被認為是非常穩定的，導致線粒體功能和代謝重組減少。這導致能量效率低下的無氧糖酵解和有缺陷的三羧酸循環，伴隨著丙酮酸、乳清酸、檸檬酸、α-酮戊二酸、富氮化合物和氨基酸的持續尿排泄。總之，該研究表明，與其他氨基酸限制相比，半胱氨酸限制通過消耗GSH和CoA，對體重減輕、新陳代謝和應激信號產生最大影響。這些發現提出了解決一系列代謝疾病和日益嚴重的肥胖危機的策略。

William C. Rose在1937年的開創性工作揭示了九種必需氨基酸（EAAs）:組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸和纈氨酸。值得注意的是，半胱氨酸在胱硫醚γ-裂解酶(CSE，也稱為CTH和CGL)或胱硫醚β-合酶(CBS)突變的動物中也是必需的，胱硫醚β-合酶是反式硫化途徑的酶。廣泛的研究已經檢驗了去除單個EAA的效果，闡明了它們在新陳代謝、能量消耗以及體重和脂肪減少中的作用。

氨基酸剝奪通過GCN2觸發整合應激反應(ISR)，GCN2檢測不帶電荷的tRNAs并磷酸化翻譯起始因子eIF2α。磷酸化的eIF2α抑制一般翻譯，同時促進關鍵ISR轉錄因子ATF4及其下游靶標，包括FGF21和GDF15的翻譯。含硫氨基酸限制(SAAR)飲食，即結合低蛋氨酸和半胱氨酸(Cys)的飲食，是值得注意的，因為它可以延長壽命，防止嚙齒動物和線蟲的代謝疾病。然而，尚不清楚SAAR的益處是由甲硫氨酸還是半胱氨酸限制驅動的。半胱氨酸不僅是蛋白質氨基酸，也是谷胱甘肽(GSH)生物合成的限制性中間代謝物。半胱氨酸和泛酸(維生素B5，以下簡稱B5)在輔酶A合成中也有著重要的作用，盡管沒有得到充分的認識。輔酶A也被認為是非常穩定的，因為服用B5缺乏飲食長達2個月的小鼠沒有顯示輔酶A的顯著損失。

半胱氨酸缺乏導致體重快速下降（圖源自Nature）

研究人員分析細胞的代謝途徑后發現，在缺少半胱氨酸的情況下，細胞為了獲得能量而燃燒碳水化合物和脂肪的方式會發生改變，導致儲存的脂肪迅速燃燒，并減少脂肪的生成。具體機制來說，半胱氨酸的缺乏快速激活了細胞的整合應激反應和氧化應激反應，導致輔酶A（CoA）水平顯著下降。伴隨著CoA水平下降，細胞的代謝效率變得十分低下，那些無法被有效利用的中間代謝產物只好被排出體外，最終體重迅速下降。但這種減重易于逆轉，在補充半胱氨酸的攝入后，小鼠的體重仍會恢復。研究人員興奮地指出，過去對于CoA如何影響成年小鼠的代謝所知甚少，“這些令人驚訝的研究結果揭示了極低的半胱氨酸水平會通過激活一個相互關聯的生物學途徑引發小鼠快速減脂。”

最后，研究團隊表示，在飲食來限制半胱氨酸并不容易，因為半胱氨酸存在于大多數高蛋白食物中。但低半胱氨酸含量（減少紅肉攝入量）且富含水果和某些蔬菜的飲食方式是可行的，而且也能帶來同樣的健康益處。開發藥物方法來選擇性地降低肝臟等關鍵器官中的半胱氨酸水平，可能會提供一種有針對性的療法，從而更有效地減少脂肪、降低體重。

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參考信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08996-y