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撰文|Key
引言
2025年,恰逢胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑臨床應(yīng)用二十周年里程碑。這項突破性技術(shù)不僅重塑了糖尿病治療格局,更推動內(nèi)分泌學(xué)領(lǐng)域進入精準(zhǔn)調(diào)控新紀(jì)元。5月23~25日,“2025北大糖尿病論壇”在北京會議中心盛大召開。來自多倫多大學(xué)西奈山醫(yī)院Daniel J. Drucker教授將深度解析 GLP-1受體激動劑的發(fā)現(xiàn)歷程與臨床轉(zhuǎn)化路徑,來自波鴻魯爾大學(xué)圣約瑟夫醫(yī)院Michael A. Nauck教授則系統(tǒng)闡述 GLP-1生理機制與病理生理學(xué)前沿進展。現(xiàn)將整理精彩要點內(nèi)容,以饕讀者。
從實驗室到臨床:
GLP-1受體激動劑二十年破繭成蝶之路
圖1 Daniel J. Drucker教授會議截圖
首先,Daniel J. Drucker教授指出,GLP-1類藥物的起源可追溯至20世紀(jì)60年代,麻省總醫(yī)院的Joel Habener教授團隊在基因克隆研究中首次解析了胰高血糖素前體的編碼基因序列。該團隊通過分子生物學(xué)技術(shù)揭示,胰高血糖素并非獨立存在的多肽,而是由124個氨基酸殘基組成的無活性前體蛋白經(jīng)蛋白水解加工后的產(chǎn)物。值得注意的是,該前體蛋白除胰高血糖素核心序列外,還包含一段與胰高血糖素同源的37個氨基酸片段。基于結(jié)構(gòu)相似性與功能預(yù)測,該片段于后續(xù)研究中被正式命名為胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)。
上世紀(jì)80年代,研究人員發(fā)現(xiàn),GLP-1通過激活大鼠胰島細胞系中的信號通路,上調(diào)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄活性(即促進胰島素基因表達),同時提升細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的濃度。這一過程涉及GLP-1與胰島β細胞表面G蛋白偶聯(lián)受體(GLP-1R)結(jié)合,激活腺苷酸環(huán)化酶,催化ATP生成cAMP,進而引發(fā)下游級聯(lián)反應(yīng),最終增強胰島素合成與分泌(圖2)[1]。此后一項包含7名志愿者的臨床研究顯示,輸注GLP-1能夠提高血液胰島素水平并降低血糖[2]。
圖2 胰高血糖素樣肽對大鼠胰島素mRNA的刺激作用[1]
GLP-1受體激動劑的臨床獲益可從SELECT研究結(jié)果得到證實[3],該研究平均隨訪39.8個月后,相較于安慰劑組,司美格魯肽組主要心血管復(fù)合終點事件風(fēng)險顯著降低20%。同時,心血管死亡、心衰復(fù)合終點事件及全因死亡風(fēng)險分別降低15%、18%和19%。該研究表明,即便患者已接受標(biāo)準(zhǔn)降壓和調(diào)脂治療,司美格魯肽仍可進一步改善臨床結(jié)局,且心血管獲益在治療后早期即顯現(xiàn),不完全依賴體重減輕程度(圖3)。因此,司美格魯肽可與高血壓、糖尿病和高脂血癥等標(biāo)準(zhǔn)治療藥物聯(lián)合,用于超重/肥胖患者心血管疾病的防治以改善預(yù)后。
圖3 SELECT研究主要心血管復(fù)合終點發(fā)生情況[3]
Daniel J. Drucker教授強調(diào)道,雖然GLP-1受體激動劑是當(dāng)前糖尿病和肥胖癥治療的重要藥物,但其臨床應(yīng)用過程中所引發(fā)的不良反應(yīng)值得關(guān)注。現(xiàn)有臨床研究表明,GLP-1受體激動劑可能導(dǎo)致多種不良反應(yīng),主要包括胃腸道反應(yīng)(如惡心、嘔吐、腹瀉及便秘)、膽囊相關(guān)疾病、腎功能損害以及腸梗阻等并發(fā)癥。
特別值得注意的是,一項針對司美格魯肽與缺血性視神經(jīng)病變(NAION)相關(guān)性的回顧性隊列研究顯示,在2型糖尿病患者群體中,使用該藥物者發(fā)生NAION的風(fēng)險較未使用者顯著增加;而在肥胖癥患者群體中,這一風(fēng)險比更為顯著,提示司美格魯肽與NAION發(fā)病可能存在顯著相關(guān)性[4]。另一方面,PIONEER系列臨床試驗數(shù)據(jù)顯示,雖然司美格魯肽口服制劑組與對照組在嚴(yán)重不良事件發(fā)生率方面無統(tǒng)計學(xué)差異,且多數(shù)不良事件為輕至中度,但因胃腸道不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷的比例在試驗組明顯高于對照組(圖4)[5]。
圖4 PIONEER系列匯總分析發(fā)生不良事件的患者比例[5]
最后,Daniel J. Drucker教授總結(jié)道,GLP-1受體激動劑從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的二十年發(fā)展歷程,展現(xiàn)了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的巨大潛力。盡管這類藥物在代謝性疾病治療中展現(xiàn)出顯著的心血管獲益,但其安全性特征仍需長期隨訪研究進一步評估。未來研究應(yīng)著重探索GLP-1受體激動劑的最佳適用人群、個體化給藥方案以及不良反應(yīng)的預(yù)防策略,以實現(xiàn)療效與安全性的最優(yōu)平衡。
GLP-1:生理病理謎團中的冰山一角與無盡探索
圖5 Michael A. Nauck教授會議截圖
來自波鴻魯爾大學(xué)圣約瑟夫醫(yī)院的Michael A. Nauck教授首先指出,在人體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的復(fù)雜體系中,GLP-1、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)與胰高血糖素是關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子。GIP和GLP-1主要由腸道內(nèi)的腸內(nèi)分泌細胞分泌,當(dāng)食物中的營養(yǎng)成分進入腸道后,會對這些細胞產(chǎn)生刺激,進而引發(fā)一系列生理反應(yīng);而胰高血糖素由胰島α細胞分泌,主要功能是升高血糖水平。
其中,GLP-1在血糖調(diào)節(jié)和能量代謝方面發(fā)揮著獨特且重要的作用,它由腸內(nèi)分泌細胞分泌后參與到“腸促胰島素效應(yīng)”中。所謂“腸促胰島素效應(yīng)”是指口服葡萄糖后引起的胰島素分泌量明顯高于靜脈注射葡萄糖所引發(fā)的胰島素分泌量,這充分體現(xiàn)了GLP-1等腸促胰島素在血糖調(diào)控中的重要地位。在健康人群里,GLP-1的分泌與進食緊密相關(guān),富含碳水化合物和脂肪的食物進入腸道后,會刺激腸道內(nèi)的L細胞分泌GLP-1,其分泌具有節(jié)律性和劑量依賴性,會隨食物攝入量和營養(yǎng)成分的變化而改變,通常進食后不久血漿濃度上升,一段時間后達峰值再逐漸下降,這種分泌模式有助于進食后及時調(diào)節(jié)血糖,維持血糖穩(wěn)定。
然而,在2型糖尿病患者中,GLP-1的分泌出現(xiàn)異常,基礎(chǔ)GLP-1水平可能降低,進食刺激后的分泌增加幅度也不如健康人群,這可能與患者腸道內(nèi)分泌細胞的功能受損、胰島素抵抗以及整體代謝紊亂等因素有關(guān)[6]。Michael A. Nauck教授進一步比較了GIP和GLP-1的差異,見表1。
表1 GIP和GLP-1的差異
Michael A. Nauck教授分享道,除調(diào)節(jié)血糖外,GLP-1受體激動劑憑借多元機制助力體重降低。早在1998年,Holst教授就針對GLP-1對食物攝入的影響展開研究。結(jié)果顯示,GLP-1能增強飽腹感,在兩餐間隔時段有效抑制饑餓感,且在進餐時也可對食物攝入起到抑制作用。從機制層面看,GLP-1不僅能直接抑制食欲,還能作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(如下丘腦、腦干)中的GLP-1受體,通過抑制NPY神經(jīng)元降低食欲,其投射至腦干區(qū)域或能促使進食行為終止(圖6)[7]。
圖6 GLP-1受體激動劑對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響[7]
Michael A. Nauck教授繼續(xù)闡述了GLP-1/GIP雙受體激動劑,并強調(diào)需重新評估GIP受體激動劑治療潛能。傳統(tǒng)觀點認為2型糖尿病患者中GIP腸促胰島素作用缺失、GIP受體缺失小鼠高脂飲食體重不增、2型糖尿病患者中GIP降糖減重作用不明顯,但臨床試驗顯示GLP-1/GIP雙受體激動劑效果優(yōu)于GLP-1受體激動劑,是否因共同刺激兩受體尚待研究[8]。
因此,Michael A. Nauck教授總結(jié)指出,GLP-1受體激動劑作為腸促胰島素類降糖藥物具有多重優(yōu)勢:其葡萄糖濃度依賴性的胰島素分泌促進作用顯著降低了低血糖風(fēng)險;在2型糖尿病治療中展現(xiàn)出與基礎(chǔ)胰島素相當(dāng)甚至更優(yōu)的降糖效果;通過中樞性食欲抑制實現(xiàn)顯著的體重控制效益;并在心血管高風(fēng)險人群中表現(xiàn)出明確的心血管保護作用。
值得注意的是,當(dāng)前研發(fā)熱點已轉(zhuǎn)向GLP-1/GIP雙受體激動劑等新型多靶點藥物,這些藥物在血糖控制和減重方面顯示出協(xié)同增效作用。然而,GIP受體激動劑的潛在治療價值及其作用機制仍存在諸多未解之謎,亟待進一步研究闡明。
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參考文獻:
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責(zé)任編輯|小林
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