2025年6月4日，《Diabetes Care》（IF=14.8）在線發表了一項研究，研究對象為一線接受二甲雙胍治療的2型糖尿病患者，調查二線開始使用胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）與甲狀腺腫瘤發生風險的關聯。

結果顯示，相比二線使用SGLT-2抑制劑、DPP-4抑制劑和磺脲類等其他降糖藥物，未發現使用GLP-1RA增加甲狀腺腫瘤風險。

全文鏈接：https://diabetesjournals.org/care/article/doi/10.2337/dc25-0154/160553/Risk-of-Thyroid-Tumors-With-GLP-1-Receptor

研究背景

胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）可用于治療2型糖尿病和肥胖癥。嚙齒動物研究顯示，GLP-1RA可能導致甲狀腺C細胞增生、腺瘤及癌變（如甲狀腺髓樣癌），但甲狀腺組織中GLP-1受體的表達水平存在物種差異，且動物實驗中的GLP-1RA暴露劑量遠高于臨床用量。現有臨床試驗也未報告相關風險，因此動物實驗中的發現是否適用于人類仍不明確。

GLP-1RA被美國FDA禁用于有甲狀腺髓樣癌個人史或家族史以及2型多發性內分泌腺瘤病的患者。美國GLP-1RA藥品說明書中還包含警示語，提醒注意甲狀腺腫瘤癥狀，而歐洲藥品說明書中并未設置類似禁忌或警告。

一項基于法國全民健康保險數據的巢式病例對照研究考察了2型糖尿病患者二線使用GLP-1RAs與甲狀腺癌的關聯[1]。結果顯示，使用GLP-1RAs 1-3年者甲狀腺癌風險增加58%，使用超過3年者風險增加36%。然而，多篇評論文章對該研究設計提出質疑，指出可能存在未測量的混雜因素，并呼吁提供更多信息以驗證或反駁其發現。

LEGEND-T2DM項目旨在利用觀察性醫療數據，通過開展一系列專門設計的比較觀察性研究，生成關于二線降糖藥物療效的可靠證據，采用特定方法學框架以最大限度減少偏倚并提高研究結果的可重復性[2]。本次分析旨在調查在2型糖尿病患者中，與使用其他二線降糖藥物相比，使用GLP-1RAs的患者是否具有不同的甲狀腺腫瘤發生風險。

研究設計與數據來源

本研究采用陽性對照新用藥者隊列研究設計（active-comparator new-user cohort study）[3,4]，數據來源于常規收集的電子健康記錄和保險數據庫，來自美國、德國、西班牙和英國的國家級數據庫。

數據源詳細信息可查看原文獻的補充材料，研究軟件包發布在：

https://github.com/ohdsi-studies/LegendT2dm

研究人群

以二線開始使用GLP-1RAs的患者為目標隊列，通過成對比較建立三個隊列：二線開始使用DPP-4抑制劑、磺脲類藥物、SGLT-2抑制劑的患者分別組成對照隊列。以首次使用上述四類藥物中任一藥物的日期作為入組日期（index date）。

所有隊列患者均符合以下標準：

• 確診2型糖尿病（除外1型糖尿病或繼發性糖尿病）

• 入組前持續使用二甲雙胍＞90天，胰島素使用＜30天，無其他降糖藥物使用史

• 入組前至少有1年觀察期數據

該隊列設計示意圖如下：

圖. 隊列設計示意圖

研究終點

主要終點為甲狀腺腫瘤，定義為首次出現任何甲狀腺腫瘤的病歷記錄。該終點的定義同時包含惡性和良性甲狀腺腫瘤。分析排除了在入組日期前已發生終點事件的患者。此外，研究針對惡性甲狀腺腫瘤進行了事后分析。

統計分析

為調整混雜因素并確保目標隊列與對照隊列的平衡，研究通過正則化回歸聯[5,6]采用一致的數據驅動流程為每個對比組和數據源構建了大規模傾向評分模型。該流程設計了包含人口統計學特征、合并癥、合并用藥及醫療資源使用情況等超過90,000個預定義的基線特征變量，相比小規模模型可提供更好的隊列間協變量平衡。

采用Cox回歸模型估算各數據源中甲狀腺腫瘤的風險比(HR)，并通過隨機效應Meta分析對非重疊數據源的估計值進行合并分析。

主要結果

不同數據庫中參與Meta分析的患者數量分別為：

• GLP-1RAs使用者：316,587-460,032例

• SGLT2抑制劑使用者：713,801-717,792例

• DPP-4抑制劑使用者：1,990,074-2,055,583例

• 磺脲類使用者：1,104,270-1,119,868例

所有納入Meta分析的數據均來自美國，其中Open Claims數據庫貢獻了約85%的研究對象。

GLP-1RAs對比SGLT2抑制劑

使用GLP-1RAs的患者中，甲狀腺腫瘤的總體粗發病率為0.88/1000人年（95%CI 0.82-0.94）至1.00/1000人年（0.89-1.13）；使用SGLT2抑制劑的患者則為0.82/1000人年（0.79-0.86）至0.94/1000人年（0.86-1.02）。

所有分析均顯示，與SGLT2抑制劑相比，使用GLP-1RA未增加甲狀腺腫瘤風險。

GLP-1RAs對比DPP-4抑制劑

使用GLP-1RAs治療的患者，甲狀腺腫瘤的粗發病率為0.96/1000人年（0.90-1.03）至1.03/1000人年（0.91-1.15）；DPP-4抑制劑治療的患者則為0.94/1000人年（0.91-0.97）至1.13/1000人年（1.06-1.20）。

所有分析均表明，與DPP-4抑制劑相比，GLP-1RA治療未增加甲狀腺腫瘤發生風險。

GLP-1RAs對比磺脲類藥物

使用GLP-1RAs治療的患者，甲狀腺腫瘤的粗發病率為0.88/1000人年（0.90-1.03）至0.95/1000人年（0.91-1.15）；磺脲類治療的患者則為0.72/1000人年（0.91-0.97）至0.81/1000人年（1.06-1.20）。

所有分析均表明，與磺脲類相比，GLP-1RA治療未增加甲狀腺腫瘤發生風險。

補充分析

針對數據庫中惡性甲狀腺腫瘤風險的事后分析顯示，HR估計值與主要分析結論一致。在敏感性分析中，上述結論仍然成立。

總結

本研究通過構建一個醫療數據庫聯合分析網絡，在接受不同二線降糖藥物治療的2型糖尿病患者中評估了GLP-1RAs與甲狀腺腫瘤發生的關聯。研究結果顯示，與二線開始使用其他降糖藥者相比，GLP-1RAs新用藥者的甲狀腺腫瘤風險未見顯著升高，該結論在不同分析方法中均保持一致。

參考文獻：

1. Diabetes Care 2023;46:384–390

2. BMJ Open 2022;12:e057977

3. Nat Rev Rheumatol 2015;11:437–441

4. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2013;22:1–6

5. Biometrika 1983;70:41–55

6. Int J Epidemiol 2018;47:2005–2014

文章整理自：Diabetes Care. 2025 Jun 4:dc250154.