編者按：“藥解消化”——消化臨床藥學(xué)前沿，是由《藥學(xué)瞭望》編輯部聯(lián)合天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院謝棟副主任藥師共同發(fā)起的消化藥師相關(guān)學(xué)術(shù)專欄，以消化用藥和藥學(xué)服務(wù)為主題，介紹國(guó)內(nèi)外消化系統(tǒng)藥物治療熱點(diǎn)和消化臨床藥師創(chuàng)新的藥學(xué)服務(wù)模式，幫助藥師了解相關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)展，促進(jìn)消化臨床藥師的藥學(xué)服務(wù)水平和能力的提升。本期主要內(nèi)容：介紹炎癥性腸病（IBD）治療藥物新進(jìn)展——最新藥物和療法。

維得利珠單抗皮下制劑（Vedolizumab SC）

作用機(jī)制：抗整合素藥物。

獲批適應(yīng)證：潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。

給藥方案：初始患者：靜脈注射維得利珠單抗 300 mg（輸注約30分鐘），第0周、第2周； 第6周開(kāi)始轉(zhuǎn)為皮下注射維得利珠單抗 108 mg，每2周一次。維持治療患者：下次預(yù)定劑量時(shí)轉(zhuǎn)為皮下注射維得利珠單抗 108 mg，每2周一次。

治療UC和CD的臨床研究見(jiàn)圖1，圖2顯示了克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎患者從維得利珠單抗靜脈注射（IV）轉(zhuǎn)換為皮下注射（SC）的藥物濃度變化情況。

圖1 維得利珠單抗皮下制劑治療UC和CD的臨床研究

注：克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎患者從維得利珠單抗靜脈注射（IV）轉(zhuǎn)換為皮下注射（SC）的預(yù)測(cè)濃度-時(shí)間曲線圖：(a) 在誘導(dǎo)期轉(zhuǎn)換；(b) 在維持期轉(zhuǎn)換。(a) 兩次靜脈誘導(dǎo)劑量后（第6周，紅色實(shí)線）或三次靜脈誘導(dǎo)劑量后（第14周，藍(lán)色虛線）的轉(zhuǎn)換。(b) 穩(wěn)態(tài)下從維得利珠單抗每4周靜脈注射轉(zhuǎn)換為維得利珠單抗108毫克每2周（Q2W）皮下注射（紅色實(shí)線），與從維得利珠單抗每8周靜脈注射轉(zhuǎn)換為維得利珠單抗108毫克每2周（Q2W）皮下注射（藍(lán)色虛線）的比較。

圖2 劑量轉(zhuǎn)換期間的藥物濃度

英夫利昔單抗-dyyb皮下制劑（Zymfentra?）

FDA批準(zhǔn)為新藥（非生物類似藥），活性成分與Inflectra?相同，唯一獲批皮下劑型的英夫利昔單抗。

作用機(jī)制：抗TNF-α藥物。

適應(yīng)證：僅限UC和CD。

給藥方案：初治患者：靜脈輸注5 mg/kg（第0、2、6周）；第10周開(kāi)始轉(zhuǎn)為皮下注射120 mg，每2周一次。維持治療患者：下次預(yù)定劑量時(shí)轉(zhuǎn)為皮下120 mg，每2周一次。

英夫利昔單抗-dyyb皮下制劑治療UC和CD的臨床研究見(jiàn)圖3。圖4顯示了英夫利昔單抗皮下制劑和靜脈制劑的藥物濃度變化情況。

皮下制劑適用人群：靜脈標(biāo)準(zhǔn)劑量下維持臨床緩解的患者；存在輸液中心預(yù)約困難或交通問(wèn)題的患者。不適用人群：針頭恐懼癥患者；需頻繁實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)或高劑量維持的患者；醫(yī)保覆蓋不確定性的問(wèn)題。

一項(xiàng)多中心觀察性研究，REMSWITCH試驗(yàn)評(píng)估在強(qiáng)化或非強(qiáng)化靜脈治療方案下，133 名處于臨床緩解期的IBD患者（簡(jiǎn)化 Mayo 評(píng)分 ≤2 或 Harvey-Bradshaw 指數(shù) ≤4）從靜脈注射（IV）轉(zhuǎn)為皮下注射（SC）英夫利昔單抗-dyvb 的有效性，基于研究的結(jié)果提出了關(guān)于IBD患者從靜脈注射（IV）轉(zhuǎn)換至皮下注射（SC）英夫利西單抗的治療流程推薦，見(jiàn)圖5.

圖3 英夫利昔單抗-dyyb皮下制劑治療UC和CD的臨床研究（LIBERTY）

圖4 藥物濃度變化（靜脈與皮下）

注：eow；每隔一周（every other week）。

圖5 IBD患者從靜脈注射（IV）轉(zhuǎn)換至皮下注射（SC）英夫利西單抗的治療流程推薦

米利珠單抗（Mirikizumab，Omvoh?）

作用機(jī)制：IL-23 p19亞基人源化IgG4單抗。

獲批適應(yīng)證：潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。

給藥方案：UC：靜脈誘導(dǎo)：300 mg（第0、4、8周）；皮下維持：200 mg每4周（第12周開(kāi)始）。CD：靜脈誘導(dǎo)：900 mg（第0、4、8周）；皮下維持：300 mg每4周（第12周開(kāi)始）。

臨床試驗(yàn)：圖6顯示了1279名UC患者參與III期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。主要結(jié)果：第 12 周（誘導(dǎo)期）的臨床緩解：24% 米利珠單抗 vs 15% 安慰劑 （P<0.001） 第 52 周（維持期）的臨床緩解：51% 米利珠單抗 vs 27% 安慰劑 （P<0.001）。常見(jiàn)不良反應(yīng)：上呼吸道感染、關(guān)節(jié)痛、注射部位反應(yīng)。圖7顯示了4679名CD患者以 3：1 的比例隨機(jī)分配到每個(gè)治療組，III期、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)。主要結(jié)果：第52周的臨床緩解：53%米利珠單抗vs 36%安慰劑（p<0.001）;第52周時(shí)的內(nèi)窺鏡反應(yīng);服用 46%米利珠單抗vs 23%安慰劑（p<0.001）。常見(jiàn)不良反應(yīng)：上呼吸道感染、關(guān)節(jié)痛、注射部位反應(yīng)。圖8顯示了米利珠單抗與烏司奴單抗的頭對(duì)頭臨床研究，結(jié)果顯示了第52周時(shí)生物制劑治療失敗患者中米利珠單抗與烏司奴單抗的臨床緩解率（49% vs 42%）。

圖6 米利珠單抗治療UC的臨床試驗(yàn)

圖7 米利珠單抗治療CD的臨床試驗(yàn)

圖8 米利珠單抗與烏司奴單抗的頭對(duì)頭臨床研究

古塞奇尤單抗（Guselkumab，Tremfya?）

作用機(jī)制：抑制IL-23與CD64受體。

給藥方案：UC：靜脈誘導(dǎo)：200 mg（第0、4、8周）；皮下維持：200 mg每4周或100 mg每8周。CD：皮下誘導(dǎo)：400 mg（第0、4、8周）；皮下維持：200 mg每4周或100 mg每8周。

獲批適應(yīng)證：潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。

臨床研究：共有701例UC患者多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。主要結(jié)果：第12周的臨床緩解（誘導(dǎo)期）： 23% 古塞利尤單抗vs 8% 安慰劑 （P<0.001） 第 44 周（維持期）的臨床緩解：45% 古塞利尤單抗100 mg SC （q8w） vs 19% 安慰劑 （P<0.001）。50% 古塞利尤單抗200 mg SC （q4w） vs 19% 安慰劑 （P<0.001）。常見(jiàn)不良反應(yīng)：上呼吸道感染、關(guān)節(jié)痛、注射部位反應(yīng)。見(jiàn)圖9。

共有340 名CD患者以1：1：1 的比例隨機(jī)分配到每個(gè)治療組。主要結(jié)果：第 12 周臨床緩解：56%古塞利尤單抗VS 22% 安慰劑（p<0.001），內(nèi)鏡環(huán)節(jié)：34%古塞利尤單抗對(duì)15%安慰劑（p<0.001）， 在第 48 周，35% 的 Guselkumab 200mg q4w 患者處于深度緩解，26% 的 Guselkumab 100mg Q8W 處于深度緩解，安慰劑組 4% 的患者處于深度緩解 （臨床緩解和內(nèi)鏡緩解）。常見(jiàn)不良反應(yīng)：呼吸道感染、腹痛、注射部位反應(yīng)、疲勞、頭痛、關(guān)節(jié)痛、腹瀉。見(jiàn)圖10。

圖9 古塞奇尤單抗治療UC的臨床試驗(yàn)圖10 古塞奇尤單抗治療CD的臨床試驗(yàn)

圖10 古塞奇尤單抗治療CD的臨床試驗(yàn)

總結(jié)

隨著新藥的研發(fā)，炎癥性腸病治療藥物中，皮下制劑的選擇增加，如維得利珠單抗和英夫利昔單抗均推出皮下劑型。靜脈劑型與皮下劑型之間的劑量轉(zhuǎn)換需謹(jǐn)慎，特別是在高劑量或高頻靜脈治療患者需密切監(jiān)測(cè)藥物劑量。新型的IL-23抑制劑類藥物，米利珠單抗和古塞奇尤單抗均獲批用于UC和CD，并且頭對(duì)頭研究結(jié)果顯示古塞奇尤單抗在CD治療中有優(yōu)于烏司奴單抗的潛力。

參考文獻(xiàn)：（可上下滑動(dòng)查看）

[1]Sandborn WJ, Baert F, Danese S, et al. Efficacy and Safety of Vedolizumab Subcutaneous Formulation in a Randomized Trial of Patients With Ulcerative Colitis. Gastroenterology. 2020 Feb;158(3):562-572.e12.

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作者簡(jiǎn)介

劉思雨 藥學(xué)博士

美國(guó)佛蒙特大學(xué)醫(yī)院中心門診消化臨床藥師

2022年畢業(yè)于密歇根大學(xué)安娜堡藥學(xué)院，同年在辛辛那提大學(xué)西切斯特醫(yī)院完成第一年的住院藥師規(guī)培，隨后在西弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)院中心完成了第二年門診藥學(xué)的專科培訓(xùn)，對(duì)美國(guó)臨床藥師的職責(zé)與實(shí)踐有深入的認(rèn)識(shí)和理解。

持有美國(guó)四州藥師執(zhí)照，具備疫苗接種資質(zhì)、心肺復(fù)蘇證書(shū)、辛辛那提大學(xué)教學(xué)證書(shū)、以病人為中心的糖尿病藥劑師管理證書(shū)以及心理健康急救證書(shū)。

多次在美國(guó)藥師年會(huì)上展示科研海報(bào)，包括“臨床藥師在腎病診所中的作用實(shí)施與評(píng)估”、“肝硬化和凝血病住院患者靜脈血栓栓塞預(yù)防的應(yīng)用分析”以及“藥劑師主導(dǎo)的出院后肝硬化患者護(hù)理服務(wù)過(guò)渡的評(píng)估”等。

譯者簡(jiǎn)介

郭曉霞滄州市人民醫(yī)院主管藥師，河北省藥學(xué)會(huì)微循環(huán)學(xué)會(huì)委員

審校專家

謝棟

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院副主任藥師

國(guó)家臨床藥師培訓(xùn)帶教臨床藥師

美國(guó)藥師協(xié)會(huì)（APhA）培訓(xùn)藥物治療管理和專科MTM藥師

中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)診療技術(shù)創(chuàng)新與消化康復(fù)分會(huì)常務(wù)委員

中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)中醫(yī)藥慢病防治與教育工作委員會(huì)常務(wù)委員

中國(guó)中醫(yī)藥信息學(xué)會(huì)中醫(yī)臨床藥學(xué)分會(huì)常務(wù)理事

中國(guó)民族衛(wèi)生協(xié)會(huì)醫(yī)師分會(huì)委員

天津市醫(yī)療健康學(xué)會(huì)藥事管理專業(yè)委員會(huì)委員

天津市醫(yī)療健康學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員

獲得國(guó)家發(fā)明專利和實(shí)用新型專利4項(xiàng)，主編醫(yī)學(xué)專著3部和參編6部，參編技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和指南等4項(xiàng)，主持和參與課題5項(xiàng)，擔(dān)任

Asia Pacific Journal of Clinical Medical Research

Frontiers in Pharmacology、World Joural of Gastroenterology

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