腎透明細胞癌（ccRCC）是最常見的腎癌類型，其發病機制復雜，其中腫瘤微環境扮演了重要角色。這類腫瘤通常存在VHL基因突變，導致癌細胞異常依賴糖分（糖酵解增強）并瘋狂生長血管（血管生成）。雖然這類腫瘤中有大量免疫細胞（如 T 細胞）浸潤，但由于腫瘤內部高度復雜（比如PBRM1基因突變導致異質性），免疫治療效果因人而異。目前，靶向藥（如VEGF抑制劑）和免疫治療（如PD-1/CTLA-4抑制劑）聯合治療是標準方案，但很多患者最終還是會耐藥，治療失敗。

2021年3月，Cancer Cell雜志發表題為Tumor and immune reprogramming duringimmunotherapy in advanced renal cell carcinoma的重磅研究，利用單細胞RNA測序（scRNA-seq）技術，對免疫治療前后的腎癌樣本進行精細分析，揭示癌細胞和免疫細胞在治療過程中的作用，以揭示治療反應機制并探索克服耐藥的新靶點！

關鍵點一：ICB治療下CD8? T 細胞的耗竭狀態分析

CD8? T 細胞在ccRCC免疫治療中的動態分化特征：41BB-Lo亞群表現出前體耗竭特征（高TCF7、低抑制性受體），是具有分化潛力的早期耗竭 T 細胞（圖D/E）。關鍵發現是，ICB治療有效的患者中，41BB-Lo細胞通過GSEA分析顯示終末耗竭特征（如高PD-1、TIM-3），表明其成功分化為功能性效應狀態；而治療無效者則停滯在前體狀態（維持干細胞樣特征）。這種可塑性差異提示41BB-Lo亞群的分化能力直接影響ICB療效——終末分化驅動腫瘤清除，而分化阻滯導致治療抵抗。

關鍵點二：ICB治療導致TAMs從免疫抑制向促炎狀態的轉變

腫瘤相關巨噬細胞（TAM）在ccRCC免疫治療中的動態變化：UMAP顯示髓系細胞亞群在ICB治療前后比例穩定（圖3A），TAM極化呈現連續光譜特征：CXCL10-Hi TAM（M1促炎）、GPNMB/FOLR2-Hi TAM（M2抑制）和VSIR-Hi TAM（混合狀態）共存（圖3D）。ICB響應者的TAM顯著富集M1相關信號（如IFN響應、抗原呈遞），但同時也上調免疫抑制分子（VSIR、PD-L2等）（圖3E），形成"促炎-抑制"并存的矛盾狀態。值得注意的是，治療有效的患者（PR）其TAM中免疫檢查點分子（VSIG4、SIGLEC10等）表達更高（圖3G），提示這種激活與抑制的共存可能是機體防止免疫過度的調節機制，但也為后續耐藥或免疫逃逸提供了潛在通路。

關鍵點三：腫瘤細胞（TP1 和 TP2）的功能狀態如何影響ICB療效？

將腫瘤細胞分為三個亞群：TP1（結構性特征，與組織形成相關）、TP2（代謝性特征，兼具糖酵解和氧化磷酸化活性）和少量增殖期細胞。研究發現，TP1和TP2的功能狀態不受ICB治療或樣本部位影響，但表現出不同的生物學行為：TP1在ICB響應者中顯著激活干擾素-γ應答和抗原呈遞通路，增強免疫識別；而TP2雖同樣具備免疫應答能力，卻在治療后同步上調VSIR、PD-L1等更多免疫逃逸分子（圖4D-F）。值得注意的是，TP2在ICB響應者中免疫抑制分子表達尤為顯著（VSIR、CD47等升高3-5倍），提示其代謝可塑性可能同時支持抗腫瘤免疫和耐藥性發展，這種"雙重人格"特性使其成為潛在治療抵抗的關鍵群體。

關鍵點四：ICB后，腫瘤細胞、CD8? T 細胞和TAMs之間的信號交流和反饋調節機制。

揭示了ccRCC免疫治療中一個關鍵的動態平衡機制：TP2腫瘤細胞通過多種配體-受體信號（如VSIR、PD-L1等）主動抑制T細胞和TAM功能（圖6A）。而CheckMate 009隊列數據顯示，ICB治療雖能激活CD8? T細胞分泌IFN-γ，促使TAM向促炎（M1-like）狀態轉化（圖6B），但同時也觸發腫瘤細胞和TAM上調免疫抑制分子（圖6C），形成"激活-抑制"并存的矛盾狀態。最終，配對樣本分析揭示了一個完整的正負反饋回路：ICB→CD8? T活化→IFN-γ釋放→免疫激活（正反饋）? 腫瘤/TAM免疫抑制通路上調→治療抵抗（負反饋）（圖6D）。這種被腫瘤"劫持"的適應性抵抗機制，解釋。了為何ICB療效受限，并為聯合靶向免疫抑制通路提供了理論依據。

該作者在20年已經有了我們現在常見的研究思路：結合了單細胞轉錄組、TCR克隆追蹤、多組學數據驗證和功能實驗，從圖譜構建到機制解析形成了完整證據鏈，為腫瘤免疫逃逸研究提供了范式。要跟著大刊學思路！