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優(yōu)化抗菌藥物選擇與劑量調(diào)整，確保感染控制與用藥安全。

整理：秦路

審核專家：毛日成教授

引言：

肝臟作為藥物代謝的核心器官，其功能障礙會(huì)顯著改變抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)特征，直接影響藥物療效與安全性。重癥感染合并肝功能損害患者的臨床治療面臨雙重挑戰(zhàn)，既要有效控制感染，又要規(guī)避藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。因此，優(yōu)化抗菌藥物的選擇和劑量調(diào)整，成為此類患者的治療關(guān)鍵。

在2025年5月23日舉行的第十八屆全國(guó)肝臟疾病臨床學(xué)術(shù)大會(huì)暨世界華人醫(yī)師協(xié)會(huì)肝臟病學(xué)專業(yè)委員會(huì)第二屆年會(huì)上，來自復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院的毛日成教授就“重癥感染基于肝損害情況下的抗菌藥物合理選擇”進(jìn)行了精彩的演講，為臨床安全有效用藥提供參考。

Part1

臨床診療困境典型案例

毛日成教授通過一例慢加急性肝衰竭（ACLF）合并肺部感染的病例，揭示肝功能損害下抗菌藥物選擇的臨床困境。該患者因激素退黃治療后繼發(fā)肺部感染，痰真菌檢測(cè)提示：白色念珠菌為主，合并少量耶氏肺孢子菌。該病例凸顯三大用藥難題——白色念珠菌感染選用氟康唑還是卡泊芬凈？劑量如何調(diào)整？針對(duì)耶氏肺孢子菌，應(yīng)聯(lián)合復(fù)方磺胺甲噁唑（SMZ），劑量調(diào)整原則？若繼發(fā)曲霉感染，如何在伏立康唑、兩性霉素B、泊沙康唑之間權(quán)衡選擇？由此可見，重癥感染基于肝損害情況下的抗菌藥物合理選擇仍是臨床棘手的問題。

Part2

重癥感染合并肝功能損害患者的抗菌藥物

目前的指南推薦有哪些呢？針對(duì)重癥感染合并肝損傷患者，國(guó)內(nèi)權(quán)威指南為抗菌藥物合理使用提供了重要依據(jù)，臨床實(shí)踐中需結(jié)合藥物代謝特性和肝功能損傷程度進(jìn)行個(gè)體化選擇。

《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[1]針對(duì)肝功能減退患者提出四類抗菌藥物應(yīng)用策略：

• 第一類為按治療量使用的藥物，主要包括青霉素G、頭孢唑啉、頭孢他啶、萬古霉素、阿米卡星、利奈唑胺等；

• 第二類需在嚴(yán)重肝病時(shí)減量慎用，如哌拉西林、頭孢曲松、替加環(huán)素（引起凝血時(shí)間延長(zhǎng)）、伏立康唑、卡泊芬凈等；

• 第三類在普通肝病時(shí)即需減量并監(jiān)測(cè)肝功能，包括紅霉素、克林霉素及培氟沙星；

• 第四類為肝病禁用藥物，涵蓋具有顯著肝毒性的紅霉素酯化物、四環(huán)素、兩性霉素B、磺胺類及利福平等。

此外，《抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[2]中推薦根據(jù)Child-Pugh分級(jí)細(xì)化抗菌藥物劑量調(diào)整（表1）。例如：

• 克拉霉素劑量調(diào)整取決于腎功能，已有黃疸或肝損害史者禁用；

• 對(duì)于輕度肝功能損傷患者，替加環(huán)素、利奈唑胺、甲硝唑、泊沙康唑等藥物無需調(diào)整；而伏立康唑的負(fù)荷量不變，但維持劑量需減半；艾沙康唑則降低維持劑量50%；

• 對(duì)于中度肝功能損傷患者，卡泊芬凈的負(fù)荷量為70mg，維持劑量35mg/d；

• 對(duì)于重度肝功能損傷患者，替加環(huán)素需首劑100mg后25mg/12h，甲硝唑劑量需減半，利奈唑胺、伏立康唑、艾沙康唑和卡泊芬凈等無明確數(shù)據(jù)，需密切觀察。

表1 常見抗菌藥物劑量調(diào)整

Part3

終末期肝病（ESLD）患者如何進(jìn)行抗菌藥物管理？

ESLD是肝臟慢性損害的晚期階段，特征為肝功能嚴(yán)重受損且失代償，患者常出現(xiàn)肝臟代謝能力下降、血漿蛋白減少、腹水、胃腸道淤血、水腫等癥狀，這些生理變化可能導(dǎo)致藥物蓄積、藥物蛋白結(jié)合率下降、游離藥物濃度升高等現(xiàn)象，進(jìn)一步影響藥物的療效和安全性。基于ESLD患者特殊的病理生理狀態(tài)，抗菌藥物合理使用至關(guān)重要。

而抗菌藥物在ESLD患者中的使用根據(jù)藥物的排泄途徑又可分為四大類（圖1）：

圖1 抗菌藥物在ESLD中的應(yīng)用

此外，針對(duì)ESLD患者不同部位感染的特點(diǎn)，《終末期肝病合并感染診治專家共識(shí)》[3]系統(tǒng)制定了相應(yīng)的治療方案。毛日成教授重點(diǎn)解析了以下臨床常見感染類型的藥物選擇策略：

• 自發(fā)性腹膜炎是終末期肝病常見感染類型，目前一線治療包括頭孢噻肟、頭孢曲松或阿莫西林克拉維酸，其他可選方案包括適用于無并發(fā)癥自發(fā)性腹膜炎的環(huán)丙沙星或氧氟沙星，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染選美羅培南；

• 尿道感染的一線治療為頭孢噻肟、頭孢曲松或阿莫西林克拉維酸（適用于膿毒血癥患者）以及環(huán)丙沙星或復(fù)方新諾明（適用于無并發(fā)癥感染），在產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高發(fā)區(qū)推薦呋喃妥因（適用于無并發(fā)癥感染）或碳青霉烯類（適用于院內(nèi)感染或膿毒血癥患者）；

• 對(duì)于肺炎及軟組織感染治療，社區(qū)獲得性肺炎可用頭孢曲松/阿莫西林克拉維酸聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類/左氧氟沙星，院內(nèi)肺炎選用美羅培南/頭孢他啶+環(huán)丙沙星，MRSA高風(fēng)險(xiǎn)患者需加用萬古霉素或利奈唑胺靜滴；社區(qū)軟組織感染用阿莫西林克拉維酸/頭孢曲松+氯唑西林，院內(nèi)感染選美羅培南/頭孢他啶聯(lián)合糖肽類。

Part4

肝病合并侵襲性真菌/結(jié)核感染的抗菌藥物選擇

肝損傷患者合并特殊病原體感染時(shí)，抗菌藥物選擇需兼顧療效與安全性。毛日成教授結(jié)合最新專家共識(shí)，進(jìn)一步解析了特殊病原體感染的治療策略。

《重癥肝病合并侵襲性真菌感染診治專家共識(shí)》[4]指出：

• 對(duì)于侵襲性念珠菌病，首選卡泊芬凈；
  

• 對(duì)于侵襲性曲霉病，首選伏立康唑，并維持小劑量；若患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷，可選擇泊沙康唑，因?yàn)槠鋵?duì)肝臟影響較小；
  

• 對(duì)于肺孢子菌肺炎，首選小劑量SMZ，并進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。

值得一提的是，SMZ針劑副作用較小，但價(jià)格較貴。毛霉菌病則可聯(lián)合使用兩性霉素B。

而對(duì)于肝病合并結(jié)核感染，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、對(duì)氨基水楊酸、丙硫異煙胺和乙硫異煙胺等藥物具有較大的肝毒性，乙胺丁醇、阿米卡星及其他氨基糖苷類藥物、左氧氟沙星和莫西沙星及環(huán)絲氨酸為非肝毒性藥物。因此，在抗結(jié)核一線用藥中，異煙肼需酌情減量，嚴(yán)重肝病者禁用吡嗪酰胺，且利福平需避免。而新型藥物如環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺、貝達(dá)喹啉及德拉馬尼則相對(duì)較為安全，但仍需定期監(jiān)測(cè)肝功能。

小結(jié)

毛日成教授最后強(qiáng)調(diào)，重癥感染合并肝損傷的抗菌治療需要把握四個(gè)核心原則：積極治療原發(fā)病，改善肝臟功能；強(qiáng)調(diào)支持治療、抗炎保肝治療；早診斷、早治療；合理使用抗感染藥物，進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)。

通過多學(xué)科協(xié)作診療模式，在控制感染與保護(hù)肝臟功能之間取得最佳平衡，方能切實(shí)提高此類危重患者的救治成功率。

專家簡(jiǎn)介

毛日成教授

• 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科副教授；科主任助理

• 留美醫(yī)學(xué)博士/博士后；上海醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)委員兼秘書

• 近年來以第一或通訊作者在

  Nature Communications、Cell Discovery、Plos Pathogens、JV

  等發(fā)表SCI論文30余篇

• 國(guó)自然評(píng)審專家；主持國(guó)自然2項(xiàng)、教育部課題1項(xiàng)，參與科技部重大專項(xiàng)2項(xiàng)

• 入選上海市醫(yī)學(xué)會(huì)“青年菁英”、上海市優(yōu)秀青年醫(yī)師、上海市五四青年獎(jiǎng)?wù)隆⑸虾Ｊ衅纸瞬?/b>

• 獲亞太肝病學(xué)會(huì)頒發(fā)的優(yōu)秀研究獎(jiǎng)；全國(guó)疑難肝病思維訓(xùn)練營(yíng)總決賽亞軍

• 華山醫(yī)院十佳醫(yī)生；好大夫網(wǎng)站評(píng)選的全國(guó)年度好大夫

• 作為主要參與人獲上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市科普特等獎(jiǎng)

參考文獻(xiàn)：

[1]《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》http://www.nhc.gov.cn/ewebeditor/uploadfile/2015/09/20150928170007470.pdf

[2]中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)感染疾病專業(yè)委員會(huì).抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2018,41(6):409-446.DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2018.06.004.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).終末期肝病合并感染診治專家共識(shí)[J].臨床肝膽病雜志,2018,34(9):1862-1872.DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2018.09.008.

[4]中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)重癥肝病學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組.重癥肝病合并侵襲性真菌感染診治專家共識(shí)[J].臨床肝膽病雜志,2022,38(2):311-317.DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2022.02.011.

本文來源：醫(yī)學(xué)界消化肝病頻道

責(zé)任編輯：熊貓

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