羰基化合物是有機(jī)合成中極為重要的功能基團(tuán)，因其廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物分子及材料合成中，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥化學(xué)、材料科學(xué)等領(lǐng)域。與傳統(tǒng)的羰基轉(zhuǎn)化方法相比，實(shí)現(xiàn)羰基C=O鍵的斷裂并將其片段高效整合入目標(biāo)分子，能夠極大提升反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性和分子復(fù)雜性。然而，由于羰基的共振穩(wěn)定性及化學(xué)惰性，尤其是含氮羰基化合物如甲酰胺，實(shí)現(xiàn)C=O鍵斷裂并同時(shí)引入氧和氨甲基片段，仍然面臨巨大挑戰(zhàn)，這限制了相關(guān)轉(zhuǎn)化方法的開發(fā)和應(yīng)用。

為了解決這一問題，中科院上海有機(jī)所王曉明/薛小松團(tuán)隊(duì)和上海交通大學(xué)丁奎嶺教授團(tuán)隊(duì)合作在“Nature Chemistry”期刊上發(fā)表了題為“Oxygen transposition of formamide to α-aminoketone moiety in a carbene-initiated domino reaction”的最新論文。該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并構(gòu)建了基于雙銠/Xantphos或雙銠–鈀雙催化體系的三組分反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了重氮化合物、烯丙基底物與二甲基甲酰胺（DMF）在單鍋條件下的高效轉(zhuǎn)化。利用該催化體系，成功實(shí)現(xiàn)了卡賓碳插入羰基C=O鍵以及亞氨甲基片段的重組遷移，構(gòu)建出結(jié)構(gòu)復(fù)雜且功能多樣的α-氨基酮及環(huán)戊烯酮衍生物。該方法通過巧妙設(shè)計(jì)的多步串聯(lián)反應(yīng)過程，包括環(huán)氧化、類對(duì)轉(zhuǎn)式重排、烯丙基烷基化、Claisen重排、異構(gòu)化和Nazarov環(huán)化等關(guān)鍵步驟，顯著提高了反應(yīng)的原子利用率和分子復(fù)雜度。

這一創(chuàng)新性的催化策略不僅突破了傳統(tǒng)羰基轉(zhuǎn)化的瓶頸，拓展了含氮羰基化合物的功能化轉(zhuǎn)化路徑，還為合成多功能復(fù)雜胺類和環(huán)狀化合物提供了高效便捷的新途徑。研究成果顯示，該反應(yīng)體系具有良好的底物適應(yīng)性和高度的結(jié)構(gòu)重組能力，為未來逆合成設(shè)計(jì)和復(fù)雜分子快速構(gòu)建提供了重要理論依據(jù)和技術(shù)支持。

研究亮點(diǎn)

（1）實(shí)驗(yàn)首次開發(fā)了雙銠/Xantphos或雙銠–鈀雙催化的三組分反應(yīng)，利用α-重氮羰基化合物、烯丙基底物和二甲基甲酰胺（DMF）實(shí)現(xiàn)了甲酰胺C=O鍵的斷裂及結(jié)構(gòu)重組，成功合成了多種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的α-氨基酮和環(huán)戊烯酮衍生物。

（2）實(shí)驗(yàn)通過以下幾個(gè)方面實(shí)現(xiàn)突破：

• 利用金屬卡賓中間體與DMF的反應(yīng)，首次實(shí)現(xiàn)了卡賓碳插入羰基C=O鍵的過程，并將甲酰胺中的氧原子和亞氨甲基片段分別引入產(chǎn)物中，完成了高效的官能團(tuán)轉(zhuǎn)移；

• 設(shè)計(jì)了包含環(huán)氧化、類對(duì)轉(zhuǎn)式重排、烯丙基烷基化、Claisen重排、異構(gòu)化及Nazarov環(huán)化等多步串聯(lián)反應(yīng)步驟，實(shí)現(xiàn)了從簡(jiǎn)單底物到高功能化復(fù)雜分子的快速構(gòu)建；

• 該催化體系對(duì)多種底物展現(xiàn)出良好的適應(yīng)性，能夠高效合成不同取代基和結(jié)構(gòu)的α-氨基酮及環(huán)戊烯酮，展現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用潛力；

• 機(jī)制研究明確了反應(yīng)的多步路徑及關(guān)鍵中間體，為理解和進(jìn)一步開發(fā)相關(guān)反應(yīng)提供了理論基礎(chǔ)；

圖文解讀

圖1：研究背景與反應(yīng)構(gòu)想。

圖2：α-氨基酮類衍生物的合成。

圖3：環(huán)戊烯酮類衍生物的合成。

圖4：產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。

圖5：反應(yīng)機(jī)制研究。

圖6：可能的反應(yīng)路徑。

結(jié)論展望

本文通過創(chuàng)新性的雙銠/Xantphos或雙銠–鈀雙催化體系，成功實(shí)現(xiàn)了二甲基甲酰胺中羰基C=O鍵的斷裂及氧、亞氨甲基片段的高效轉(zhuǎn)移，開辟了酰胺官能團(tuán)深度重組的新途徑。該研究不僅突破了傳統(tǒng)上酰胺惰性難以活化的瓶頸，還首次將金屬卡賓插入羰基C=O鍵并誘導(dǎo)復(fù)雜多步串聯(lián)反應(yīng)，有效構(gòu)建了結(jié)構(gòu)復(fù)雜的α-氨基酮和環(huán)戊烯酮衍生物。通過精妙的反應(yīng)設(shè)計(jì)，結(jié)合環(huán)氧化、重排、烷基化等多重機(jī)理，展現(xiàn)了單鍋多步高效構(gòu)建復(fù)雜分子的強(qiáng)大潛力。這不僅豐富了重氮化合物和酰胺在有機(jī)合成中的應(yīng)用范疇，也為合成復(fù)雜含氮官能團(tuán)提供了新思路。更重要的是，本文揭示了酰胺C=O鍵斷裂與骨架重組之間的內(nèi)在聯(lián)系，為開發(fā)更多高原子經(jīng)濟(jì)、功能多樣化的催化反應(yīng)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，對(duì)未來多組分串聯(lián)反應(yīng)及新型功能分子設(shè)計(jì)具有重要指導(dǎo)意義。

原文詳情：

Luo, Y., Huang, G., Ding, K. et al. Oxygen transposition of formamide to α-aminoketone moiety in a carbene-initiated domino reaction. Nat. Chem. (2025).

https://doi.org/10.1038/s41557-025-01834-8

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