文/山有信

“價格已經翻倍了！”“什么時候才能正常買到甘露特鈉？我爸要斷藥了。”近日，在國內某社交媒體平臺上，不少阿爾茲海默?。ㄒ韵潞喎QAD）患者群體的家屬發文求助。

近期，由于甘露特鈉膠囊（商品名：九期一?，代號：GV-971，以下簡稱九期一）的國產原研藥物被暫停生產，導致數萬名患者用藥中斷。各大醫院已經無藥可開，導致該藥在一些電商平臺的價格從296元被炒到了5000元。

在5月份公告停止生產后的四天內，作為該藥的生產企業綠谷醫藥也收到幾萬名患者家屬、上千醫生實名反饋，催促藥物供應正?；?。甚至有醫生在不解中發出質問：“貿然中斷藥物生產是對患者的不負責！”

圖源：綠谷醫藥

對此，綠谷醫藥對此表示遺憾?！案事短剽c藥品注冊證已于2024年11月2日停止生產，國家藥監局的藥品再注冊流程始終在進程中，沒有結束。從去年11月至今年5月，企業已停工7個月并無力繼續支付員工工資，于5月30日宣布全面停工停產。公司正積極與藥監局溝通，全力推進甘露特鈉膠囊早日復產，”綠谷相關負責人透露。

新藥

甘露特鈉膠囊究竟是一種什么樣的藥？為何被暫停生產？該藥“斷供”的背后，究竟藏有什么樣的故事？

圖源：視覺中國

事情要回溯至六年前。2019年11月2日，國產原研新藥九期一被批準上市，這也是全球在該領域間隔17年后被批準治療AD的藥物。該藥物基于“腦腸軸”理論，由中科院上海藥物研究所科學家耿美玉團隊開發。國際醫學頂級期刊《柳葉刀》也將該藥物定義為“疾病修飾療法”，標志著該藥具備改變疾病進程的潛力。

近年來，隨著全球AD治療研究的深入發展，“腦腸軸”理論正得到了科學界的認可，甘露特鈉療效也在國內外的學術和臨床研究中得到實證。

2024年2月，美國神經病協會前主席、美國科學院院士、圣路易斯華盛頓大學教授David M. Holtzman及芝加哥大學前神經生物學系主任、教授Sangram S. Sisodia共同在AD領域權威期刊Molecular Neuro degeneration上發表關于971作用機制的背對背研究。

他們分別完成甘露特鈉腦腸軸機制的獨立驗證實驗，在不同模型的雄性小鼠中重復得出一致結論：甘露特鈉可重塑腸道菌群，改善菌群代謝、降低神經炎癥、并減少Aβ沉積，完全驗證了饒毅等學者所質疑的、甘露特鈉科研團隊于2019年在Cell Research發表的甘露特鈉作用機制。他們在雌性小鼠中沒有觀察到同樣效果，目前正在深入研究其原因。

阿爾茨海默病（AD）作為一種典型的神經退行性疾病，盡管發現已有百多年的歷史，但其發病機制仍然不十分清楚。截至目前，有關參與AD發生發展的假說多達30余種，包括大家熟知的Aβ沉積、神經纖維纏結、神經炎癥、顱腦外傷等。

過去數十年，全球在此超六千億美元投入，但收獲的卻是99.6%的超高失敗率，阿爾茨海默病（AD）藥物研發一直被視為現代制藥“墳場”，無數制藥巨頭在這里鎩羽而歸。

一款源自中國的AD藥物——甘露特鈉膠囊曾點燃全球患者的微光，卻也陷入空前的質疑漩渦。

然而，這款曾為無數AD患者家庭帶來希望的中國原創藥物，其發展之路始終伴隨著質疑與誤解。當我們回顧AD藥物研發的百年坎坷，以及這款藥物走過的艱難歷程，不難發現中國創新藥在突破前沿時所遭遇的共同困境——當科學探索過于超前，先驅者便注定在孤獨與誤解中前行。

迷途

1906年，德國神經病理學家阿洛伊斯·阿爾茨海默醫生，首次報告了一例具有典型癥狀的女性患者病例。他在尸檢中，發現其大腦嚴重萎縮，神經細胞內出現老年斑和神經纖維纏結。1910年，阿爾茨海默的導師埃米爾·克雷佩林在其著作《精神病學教科書》中，正式以阿爾茨海默的姓氏命名該疾病?。

然而，阿爾茨海默?。ˋD）作為一種典型的神經退行性疾病，盡管發現已有一百多年的歷史，但其發病機制仍然不十分清楚。作為醫學界公認的幾大疑難雜癥之一的阿爾茨海默病，無數的科學家及制藥企業為之前赴后繼。在這漫長的探索過程中，各國藥企累計投入資金已突破6000億美元，開展超過300項臨床試驗，卻鮮有所獲，這也被稱為制藥企業的“墳場”，包括強生、禮來、羅氏、輝瑞等在內的行業巨頭均接連折戟。

困局根源首先是阿爾茨海默?。ˋD）本身的復雜性。AD涉及β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、Tau蛋白磷酸化、神經炎癥等因素的交互作用。核心病理未明，大幅推高了研發成本和不確定性。其中，Aβ假說曾主導全球研發方向長達三十年，其核心論斷將腦內Aβ斑塊沉積視為疾病根源。

20世紀初，德國科學家Alois Alzheimer曾在女性患者大腦中發現了類似斑塊的物質。學術界的主流觀點認為，其致病機制主要是Aβ淀粉樣蛋白的大量沉積，只要去除Aβ蛋白，病程就緩解。2006年，明尼蘇達大學Karen Ashe教授課題組在《自然》發表了一篇論文，明確了“淀粉樣蛋白（Aβ）”導致了阿爾茨海默病。

這一假說也催生了無數Aβ靶向療法進入臨床，不少企業都開展了嘗試，包括羅氏、禮來、輝瑞在內的多家全球大藥企都曾押下重注結果卻不容樂觀。失敗的臨床藥物超300種，失敗率超99%。

2012年，強生與輝瑞合作研發的單抗藥物Bapineuzumab在針對輕度至中度的阿茨海默癥患者的第二輪臨床試驗中失敗，于是取消了該藥物研發工作。2014年，羅氏啟動Gantenerumab的首次三期試驗，但因中期分析顯示干預無效而被中止開發。

2016年，新加坡生物技術公司TauRx的LMTX宣布Ⅲ期臨床試驗未能改善患者的認知功能宣告失敗。同年，禮來單抗藥物Solanezumab在關鍵Ⅲ期試驗中未能展現任何延緩認知衰退的效果，宣告失敗。

2017年，默沙東宣布停止開發BACE抑制劑藥物Verubecestat。2018年，強生宣布其終止了BACE抑制劑劑Atabecestat II/III期臨床試驗。同年，輝瑞更因連續多項試驗失敗，宣布全面退出阿爾茨海默病研發賽道。

2019年，百健宣布結束其Aducanumab治療阿爾茨海默癥實驗性療法的臨床三期試驗，因為基于試驗中期數據分析推論藥物可能無效。

2021年，基于Karen Ashe教授的理論，渤健的阿杜卡尼單抗在美國獲得FDA加速批準上市，但由于定價極高療效卻微乎其微以及副作用風險，最后這款藥物以退市告終。在此后多年的臨床中發現，Aβ靶向藥物基本無效或療效微弱。隨著時間的推移，有學者以“無法復現實驗數據”等方式發出質疑。雖然此類疑問還在不斷擴散，但全球AD領域已經在該方向消耗了大量人力物力。

2023年，禮來的Solanezumab在III期A4臨床試驗中再次失敗，未能減緩臨床前阿爾茨海默病患者的認知能力下降，宣布停止該藥物的開發。

直到2024年，《自然》期刊撤回Karen Ashe教授課題組2006年發表的這篇關鍵論文，此時這篇論文已被引用近2500次。撤回的原因是：經調查，該論文存在數據偽造嫌疑。一時間，全球震動?！都~約時報》在報道中評價道：“過去幾十年，全球AD領域對Aβ的狂熱像宗教一樣?！?/p>

這篇曾為多數Aβ藥物奠基的論文撤稿，標志著Aβ靶點理論的根基已徹底動搖，也意味著全球各界六千多億美元的投入打了水漂。這也是人類的宿命，科學界在對未明病因探索中，總是難以避免要付出的巨大代價。

新路

“頭痛醫頭”，此前的幾十年間，科學界一直在圍著藥物如何作用和去除人腦中Aβ蛋白打轉。

在全球諸多跨國制藥企業遭遇困境后，科學界開始重新審視此前的研究路徑：既然阿爾茨海默病是Aβ、Tau、神經炎癥等多因素交織的系統性問題，那是否意味著，系統性療法就是打開這扇大門的鑰匙？

1987年Wills等學者首次提出腸腦軸概念，奠定了腸道與大腦雙向互動研究的理論基礎。1998年，美國神經學家邁克·格爾松教授進一步完善“腦腸軸”概念，認為腸神經系統、自主神經系統與中樞神經系統之間的雙向通路。腸管和腸道神經系統、腸道微生物形成人體的“第二大腦”。2012年，科學家們再次系統提出“腦-腸-微生態軸”理念，研究者認為腦腸間存在雙向交互作用。

其實，人類探索并歸納提出“腦腸軸”，并進行科學研究記錄，卻歷經了約2000年的時間。

醫學之父希波克拉底早在兩千多年前的判斷：“All disease begins in the gut（萬病始于腸）”。今天我們逐漸認識到，腸道菌群不是靜態共存者，而是貫穿生命全程、動態調控神經、免疫、代謝乃至認知健康的人體“最大免疫器官”和“第二基因組”，正在成為慢性疾病防治、健康老齡化、認知障礙干預的關鍵節點。

這樣的情況下，中國科學家耿美玉教授則將目光放在了“腦腸軸”這全新的道路上。2019年9月，耿美玉團隊在《Cell Research》發表的論文中首次闡釋這一機制，為阿爾茨海默病的治療開辟了一條全新路徑。

早在28年前的1997年，中國科學家耿美玉在管華詩院士的褐藻膠研究基礎上，從海藻中分離出一種酸性寡糖片段（代號GV-971），這也是后來甘露特鈉膠囊的主要成分。早期動物實驗結果顯示，其顯著改善AD模型小鼠認知，但作用機制成謎。

彼時國際學界聚焦大腦局部病變，耿美玉卻從零星研究中捕捉到“腸道菌群與AD”的蛛絲馬跡。于是，她大膽摒棄“頭痛醫頭”的思路，采取多系統整體觀的策略，作出大膽猜想：AD或是腸道菌群引發的系統性風暴。此后多年間，耿美玉帶領團隊不斷探索，基于海量臨床實驗和藥理實驗開展研究，力圖弄清楚“九期一”的具體作用機制。

2019年9月，耿美玉團隊在《Cell Research》發表的論文中首次闡釋這一機制，為AD治療開辟全新路徑。簡單來說，在AD發生發展的進程中，腸道菌群失衡會導致外周血中兩種氨基酸的水平異常升高，進而誘導外周促炎性細胞的分化增殖，并促進其向腦內浸潤。浸潤入腦的促炎性細胞和腦內固有的部分細胞共同活化，從而引發AD相關的神經炎癥反應。

同年11月，甘露特鈉膠囊（代號GV-971）以商品名“九期一”獲中國藥監局批準上市，終結了全球AD領域17年無新藥僵局?！熬牌谝弧蓖ㄟ^重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，同時降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。

然而，這還遠不是終點。GV-971究竟調控哪些特定菌群？其分子靶點與信號通路如何？在2024年11月，耿美玉研究團隊在Cell Discovery雜志上在線發表文章表示，為了回答上述問題，團隊繼續以5XFAD轉基因小鼠模型為研究對象，發現富含Rib重復序列黏附蛋白基因的乳桿菌株（Ribhigh-L.m.）在AD病程進展中發揮了關鍵作用，該序列黏附蛋白在AD患者菌群中富集也得到驗證。這無疑使971作用機制的探索再進一步。

由于阿爾茨海默病的極端復雜性，要得到全面的驗證仍需要大量的時間。但不可否認的是，其在全球AD領域開創性價值是獨樹一幟的。在2018年的第11屆國際阿爾茨海默病臨床試驗大會（CTAD）上，會議主席Rachel Schindler博士便贊譽耿美玉團隊的成果為“AD領域十余年來最振奮人心的臨床結果”。

AD和神經退行性疾病領域的著名專家、美國內華達大學教授Jeffery Cummings也充分肯定其“堅實而持續的認知功能改善作用”，認為其“有望成為AD治療的新方案”。美國班納AD研究所所長Eric Reima則認為，其作用“令人鼓舞”，“將為AD 患者提供多元化選擇”。

顯然，國際權威專家在多年前就已注意到了甘露特鈉和腦腸軸理論的獨特價值，學界也為一種全新的AD治療視角和方案而雀躍。

質疑

作為中國原創、全球首個靶向腦腸軸機制的阿爾茨海默?。ˋD）治療藥物，甘露特鈉膠囊及其理論的發展之路充滿波折。

圖源：AI

“太燒錢了”，綠谷醫藥科技首席執行官李金河博士感嘆說。李金河博士在阿爾茨海默?。ˋD）治療領域深耕了30多年，是哈佛醫學院的萊夫勒學者。在加入綠谷醫藥科技前，他在輝瑞和雅培（艾伯維）從事AD藥物研發工作?！霸诟事短剽c膠囊的上市前研究、臨床研究、上市后研究的全過程中，綠谷醫藥已累計投入超過40億元?！?/p>

2019年11月2日，基于AD患者的迫切需求，甘露特鈉獲得中國國家藥監局“有條件批準上市”，成為其爭議的起點。這里所謂的“條件”，便是需要補交一份大鼠長期（104周）致癌毒性實驗數據。該報告在當時已有初步結果，且在獲批后不到兩個月內，綠谷醫藥就全部完成并提交了該報告，清晰證明藥物不存在致癌風險，滿足了正常審批條件。

然而，“有條件上市”的標簽卻被部分輿論長期解讀為“藥物安全性證據不足”、“倉促上市”。盡管科學數據已充分支持其安全性，但這種標簽化的誤解，成為攻擊者反復提及的軟肋，極大地影響了公眾對藥物安全性的信任基礎。

由于其活性成分甘露寡糖二酸源自海藻提取物，以及原創藥本土化的“九期一”名稱，使許多人想當然地將其歸類為“中藥”或“保健品”。實際上該藥歷經22年攻關，是基于“腦腸軸”現代科學理論研制而成的化學藥物，嚴格遵循國際通行的化學藥物研發流程。其研發邏輯、評價標準與西藥完全一致，是地地道道的現代化學藥物。將之簡單等同于傳統補益品，不僅是對其科學價值的誤判，也消解了醫療研究的專業性和嚴肅性。

創新的理論基礎是甘露特鈉面臨的最核心、最根本的爭議。顛覆性的“腦腸軸”機制，即通過重塑腸道菌群平衡，間接調控大腦的神經炎癥和病理沉積，挑戰了AD領域長期以來的主流認知——專注于直接清除大腦內的β淀粉樣蛋白（Aβ）或Tau蛋白。這種“迂回”的作用方式，在缺乏直接先例的情況下，疊加長期以來國人對自主創新成果的不自信，其科學性和可靠性受到最嚴格的審視。

在甘露特鈉獲批當月底，著名學者饒毅在一份廣泛流傳但“并未正式提交”的舉報信中，稱“不可能不造假”。

但事實上，若想實現“臨床數據造假”，意味著需要在全國34所三甲醫院、一千多名醫生共同偽造數據，等同于天方夜譚。而“沒見過多的靶點可以治療或緩解同一種疾病”的論斷跳過實證，更像是基于有限知識儲備的武斷評判，難以看出科研工作者嚴謹求證的作風。

饒毅后續還多次基于自身“學識水平”公開表達對耿美玉團隊研究機理的“否定性評價”。尖銳質疑在理論新穎的背景下被不斷放大，極大地動搖了國內外學術界和公眾對甘露特鈉科學基礎及療效的信心。

而饒毅的質疑，發生在2024年《自然》雜志撤回2006年發表的關鍵論文之前，這篇論文從發表后就被視為藥物研究界的圭臬，被引用超過2500次。此外，為了在全球范圍內證明療效，以及為開展歐美地區的新藥注冊上市工作做準備，綠谷醫藥啟動了國際多中心III期臨床試驗，成了后續爭議的又一導火索。

該試驗由全球最大醫藥臨床試驗業務（CRO）公司艾昆緯（IQVIA，原昆泰）負責項目管理，原定在中國、美國、歐洲和亞洲14個國家和地區的200所醫療中心招募2046名患者。意外的是，新冠疫情突然席卷全球，受試者無法前往醫院、隨訪困難、多地醫療資源緊張、供藥受阻……試驗進程嚴重受阻，加之企業自身在疫情中面臨資金壓力，這項試驗最終于2022年4月被迫終止。

本是在多重不可抗力下艱難的商業決策，卻被部分聲音有意或無意地曲解為“因療效不佳而主動放棄”、“逃避國際驗證”、“數據經不起考驗”等。誤讀加劇了外界對其療效有效性的懷疑，為其已有的爭議又添上了一層“陰影”。

在數不清的爭議和誤解中，科研團隊孤獨求索，只為給阿爾茨海默病患者尋得更多治愈的希望。令人寬慰的是，近年來，這一方向逐漸受到全球科學界越發廣泛的認可。頂級學者的獨立驗證、日益累積的臨床實證以及無數患者家屬的真摯贊譽，不斷為多年處于爭議泥沼中的甘露特鈉和腦腸軸理論正名。

破局

科學真理的光芒不會因質疑的喧囂而黯淡，停留于紙面的攻擊無法動搖真理。

“饒毅，你錯了?！睂τ陴堃阍l出的種種“否定性評價”，Sangram S. Sisodia教授在中華醫學會第二十七次神經病學術會議等公開場合，多次直言道。

2024年2月，美國神經病協會前主席、美國科學院院士、圣路易斯華盛頓大學前神經病學系主任、教授David M. Holtzman博士及芝加哥大學前神經生物學系主任、教授Sangram S. Sisodia博士共同在AD領域權威期刊Molecular Neuro degeneration上發表關于甘露特鈉作用機制的背對背研究。

在各自獨立實驗室采用不同模型，他們一致驗證了完整的“腦腸軸”作用機理：甘露特鈉通過重塑腸道菌群平衡，改善菌群代謝產物，進而顯著降低大腦神經炎癥水平，并減少β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積。

模型不同，結論一致，兩位頂尖學者完全復現了中國團隊四年多前提出的機制通路，曾經那些未經實證的質疑不攻自破。

不僅如此，David M. Holtzman教授進一步深化理論框架，提出人體存在“健康腦腸軸”與“AD腦腸軸”兩種狀態。在AD病理狀態下，失衡的腸道菌群會持續驅動大腦免疫異常與病理沉積，而甘露特鈉正是通過修復這一核心環節發揮作用。

更為關鍵的是，國際權威醫療期刊《柳葉刀》將甘露特鈉歸類為“疾病修飾療法”。對此，Jeffery Cummings教授強調，甘露特鈉兼具“快速改善認知”與“長期延緩病程”的雙重特性。

經過多年努力，甘露特鈉膠囊的臨床價值亦獲迄今AD領域最大規模真實世界研究支撐。

甘露特鈉上市后開展的2年期研究覆蓋了3300例患者，其中800例患者有效性數據顯示：近60%用藥者認知功能穩定或改善，31%初治患者更出現癥狀逆轉趨勢——在命名障礙、語言表達、注意力等核心領域觀察到顯著進步。

研究同時證實，藥物延緩疾病惡化率高達74%，大幅超越傳統對癥藥物的療效極限。顯然，與傳統藥物治療僅輕微緩解癥狀的效果相比，甘露特鈉具備“緩解癥狀+改變病程”的雙重潛力。

甘露特鈉膠囊的浮沉，是中國本土創新藥突破世界級醫學難題艱辛歷程的生動寫照。百年來，AD藥物研究一直停滯不前；當中國科學家率先提出并實踐一個顛覆性理論時，本應收獲認同和支持，卻因一些人固有的認知壁壘、對本土創新潛力的不信任，不斷卷入誤解和批評的浪潮。

如今，隨著“腦腸軸”理論在實證中不斷充實，甘露特鈉的臨床效果被日益廣泛的應用實踐所驗證，過往的爭議終將消散。甘露特鈉用事實證明，國產創新藥有能力攀登世界科技前沿，為全球患者帶來新的希望——這不僅是AD治療領域的突破，更是中國醫藥創新生態走向成熟與自信的必經之路。