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同時改善夜間睡眠與日間功能，這款抗失眠新藥如何做到？

失眠是最為常見的睡眠問題之一[1]，當廣大失眠患者數到第1000只羊仍無法入睡時，科學家們正在實驗室與失眠的復雜機制博弈，并取得突破性進展。2025年6月20日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）官網顯示，一款新型失眠藥雙重食欲素受體拮抗劑（DORA）達利雷生（商品名：科唯可）正式獲批用于治療以入睡困難和/或睡眠維持困難為特征的成人失眠患者。

此前，達利雷生已于2022年1月、2022年4月、2022年8月、2022年12月、2023年4月分別在美國、歐盟、英國、瑞士、加拿大獲批用于治療失眠，隨著該藥物在國內再次獲批，這款新型抗失眠藥物將為全球更多患者帶來治療獲益。達利雷生治療成人失眠患者的中國Ⅲ期臨床研究于6月被

Sleep

研發的起點：失眠癥未被滿足的臨床需求

2017年發表的一項包含17項研究的薈萃分析結果顯示，我國普通人群有臨床意義的失眠患病率達到15% [ 3 ] ，失眠患者同時存在夜間睡眠和日間功能的損傷，其中日間功能損傷給患者的日常生活帶來多重不良影響，甚至可能引發惡性意外事故 [1] 。然而目前臨床上常用的抗失眠藥物治療過程中仍然存在多種問題 [1,4,5] 。

表1 當前常用抗失眠藥物仍存在不足

傳統抗失眠藥的不足以及隨著人們對生活質量要求的不斷提高，臨床亟需一種能同時解決入睡與睡眠維持障礙，同時規避現有鎮靜催眠藥不良反應并能提升日間功能的治療方案。食欲素（orexin）是一種在下丘腦外側區域合成和分泌的促進覺醒的神經肽，1998年，有2個獨立研究小組在大鼠下丘腦中發現了2種未知的神經肽，分別被稱為食欲素A和食欲素B[6,7]，其中食欲素A以相似效力激活食欲素1型受體（OX1R）和食欲素2型受體（OX2R），而食欲素B則優先激活OX2R[4]。在睡眠-覺醒周期中，食欲素受體與食欲素結合可以發揮調節睡眠-覺醒狀態的作用，當夜間食欲素分泌過多時會導致覺醒系統過于強大，不能順利切換成睡眠系統，機體出現失眠[4]。這使食欲素受體拮抗劑在治療失眠癥方面表現出巨大潛力。

食欲素受體拮抗劑根據其結合親和力可分為選擇性OX1R拮抗劑（SORA1）、選擇性OX2R拮抗劑（SORA2）和雙重食欲素受體拮抗劑（DORA）。近20年來，國內外醫藥研發機構針對食欲素受體研發了幾十個化合物，發現SORA1并沒有明顯改善失眠的效果，部分SORA2在動物實驗中顯示出強大的催眠作用，但仍需要進一步的臨床研究。而DORA具有良好的抗失眠效果和安全性，在過去10年成為新型抗失眠藥物研發的主要方向[4]。

先導化合物的結構優化之旅：從海量篩選中成功突圍

新型DORA由于存在劑量殘留效應，且缺乏改善日間功能的循證依據，為進一步優化DORA類藥物的藥理學特性，進一步提高其抗失眠的療效和安全性，Idorsia制藥公司研發了一種新型DORA化合物——具備快速誘導睡眠、整夜維持睡眠、無殘留效應且改善日間功能等特性[8,9]。

▌初篩階段：滄海拾珠

研發團隊最初通過Ca2+釋放實驗開展高通量篩選，最后從46種化合物中選擇了ACT462206（第7號化合物）[10]，其在轉運蛋白特性、蛋白結合率、代謝穩定性、酶抑制特性、藥代動力學方面均展現出優秀特性，并在大鼠和犬類模型中發現ACT462206能延長快速眼動（REM）與非快速眼動（NREM）睡眠時間，并保持睡眠結構完整[8]。

圖 1 先導化合物ACT462206（第7號化合物）

▌優中擇優：多維雕琢

結合失眠治療需求，對化合物的進一步優化重點在于短半衰期（避免次日殘留）與高腦滲透性，結合大鼠和犬動物模型體內藥理學實驗及體外ADME（吸收、分布、代謝、排泄）特性評估，研發者最后共篩選出20個候選化合物，從中選定臨床前研究對象，并對是否符合理想失眠藥物的藥理學特性進行嚴格的評估，最終三種候選化合物（ACT-541468、ACT-658090及ACT-605143）突圍而出[8,9]。

▌精益求精：面向臨床需求的改造

研究人員隨后采用雄性大鼠模型對三種候選化合物的促睡眠作用進行研究。ACT-541468展示出了顯著優勢：與對照組相比，覺醒時間減少22%，NREM睡眠與REM睡眠時間分別增加29%和84%；持續NREM睡眠潛伏期縮短59%（P=0.0002），REM睡眠潛伏期縮短58%（P=0.0006）。且劑量效應研究顯示，ACT-541468能劑量依賴性地改善睡眠/覺醒參數，表現為主動覺醒時間減少，NREM與REM睡眠時間增加[9]。值得注意的是，該化合物在延長兩種睡眠時相的同時保持了生理性睡眠結構比例[8]。

為了排除化合物在不同種屬間表現出顯著的分布與清除差異，研究者還引入基于生理的藥代動力學-藥效學（PBPK-PD）模型進行跨物種藥代動力學研究，預測該化合物在人類中的藥理學參數。結果顯示，ACT-541468在模型中顯示出最快的模擬口服吸收速度和較短半衰期*，人類模擬數據還表明，ACT-541468能快速達到較高的食欲素受體占有率峰值，且受體占有率下降迅速[9]。

*注：Cmax：血漿峰值濃度，tmax：達到Cmax需要的時間，在更短的時間內達到Cmax能使睡眠迅速開始；終末t?：藥物終末消除階段血漿濃度下降50%所需的時間稱為終末半衰期，達利雷生約6小時的終末半衰期可確保：1）整夜睡眠維持所需的藥物覆蓋時長，2）晨醒時藥物暴露量較低，從而有效降低次日殘留效應風險；AUC：血漿濃度-時間曲線下面積（如AUC0-∞）反映藥物在體內的總暴露量，可用于評估生物利用度和清除率。

基于上述臨床前研究結果，ACT-541468（化合物93）被選定進入臨床開發階段，最后被命名為達利雷生（Daridorexant）。

獨特機制優勢與穩扎穩打的循證積累：達利雷生在新藥研發之路上成功突圍

與傳統鎮靜失眠藥物的作用機制不同的是，達利雷生選擇性靶向結合OX1R和OX2R，并對兩種受體具有均衡且高度選擇性的拮抗作用，通過阻斷食欲素系統，抑制過度覺醒，從而促進恢復性睡眠發生，且不會影響睡眠結構[11]。這也使其在接下來的臨床試驗中表現十分出色。

圖 2 達利雷生作用機制

針對達利雷生，研發者共開展該藥物治療失眠障礙臨床試驗研究22批，納入受試者4036例，其中Ⅰ期臨床試驗18批600例；Ⅱ期臨床試驗3批778例；Ⅲ期臨床試驗3批2658例[12]。

表2 達利雷生臨床試驗結果

*注：IDSIQ是首個經美國FDA指南驗證批準的由患者自評的日間功能評估工具，關注日間功能的警覺/認知、情緒和嗜睡這三個關鍵域，評分越高意味著日間功能損傷越嚴重[18]。

基于以上療效與安全性證據，達利雷生已獲全球多個國家和地區批準用于治療慢性失眠，并且是目前歐洲唯一獲批的DORA，在國際/國內失眠指南中均推薦達利雷生作為失眠治療的首選用藥（IA）[20-23]。從指南中可以看到，達利雷生早已被我國失眠指南明確推薦，本次該藥物在國內獲批，極大提升了中國失眠患者的用藥可及性。作為兼具夜間療效與日間獲益的DORA類失眠藥物，其在中國市場的商業化落地，標志著我國失眠治療正式邁入精準調控“睡眠-覺醒”開關的新階段。

圖 3 國內外指南共識一致推薦達利雷生為失眠的一線治療藥物

結語與展望

雙食欲素受體拮抗劑（DORA）作為新一代抗失眠藥，避免了鎮靜催眠引發的副作用，通過抑制過度覺醒，促進睡眠。達利雷生作為新型雙食欲素受體拮抗劑，通過選擇性調節覺醒-睡眠通路，填補了慢性失眠治療中“有效且安全”的需求，其藥代動力學特性和循證數據支持其在失眠患者中兼顧夜間睡眠和日間功能改善獲益，且長期安全有效應用，為失眠管理提供了新的治療范式。

達利雷生中國III期研究結果登上國際睡眠領域top期刊Sleep，以可靠、詳實的數據證實了達利雷生在改善中國失眠患者睡眠質量上同樣展現出顯著優勢，且維持了良好的安全性和耐受性特征。二十年磨一劍，從基礎研究到臨床轉化，從分子設計到全球多中心臨床試驗，達利雷生的研發歷程凝聚了無數科研人員的心血。這二十年間，研發團隊夜以繼日攻克技術難關，最終交出了一份循證證據完整、療效確切、安全性卓越的答卷。如今，達利雷生已成功實現從實驗室到臨床應用的跨越，其上市不僅代表著中國創新藥研發實力的提升，更承載著為廣大失眠患者帶來“自然好眠”的使命與承諾。

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