編者按：

每一項研究的誕生，都離不開醫(yī)者探求真理的執(zhí)著；每一項成果的發(fā)表，都離不開醫(yī)者堅持卓越的付出。由中國抗癌協(xié)會指導(dǎo)、中國抗癌協(xié)會基層賦能委員會特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項目暨科研洞見，大咖請講，讓我們走進研究者，解讀數(shù)據(jù)背后的力量。

本期特邀中山大學(xué)腫瘤防治中心張翼鷟教授接受專訪，就“安羅替尼治療高危、復(fù)發(fā)或難治性兒童肉瘤患者的安全性和可行性的開放標(biāo)簽、單中心、單臂、Ia/Ib期研究”展開詳細討論。

?特邀嘉賓?

張翼鷟

中山大學(xué)腫瘤防治中心

中山大學(xué)腫瘤防治中心

教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師, 博士后合作導(dǎo)師

兒童腫瘤科主任

華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室 PI

國家衛(wèi)健委兒童血液病惡性腫瘤專家委員會 副主任委員

國家衛(wèi)健委兒童血液病惡性腫瘤專家委員會 實體腫瘤內(nèi)科專委會 主任委員

中國抗癌協(xié)會血液病轉(zhuǎn)化研究專業(yè)委員會 候任主委

中國研究型醫(yī)院協(xié)會兒童腫瘤專業(yè)委員會 副主任委員

中國抗癌協(xié)會兒童腫瘤專委會 常委

中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會 常委（第三、第四屆）

CSCO 中國抗淋巴瘤聯(lián)盟 常委

CSCO中國抗淋巴瘤聯(lián)盟 兒童及青少年學(xué)組 常務(wù)副組長

廣東省抗癌協(xié)會小兒腫瘤專委會 候任主委

廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會 兒童腫瘤分會 主任委員

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：安羅替尼治療高危、復(fù)發(fā)或難治性兒童肉瘤患者的安全性和可行性的臨床研究數(shù)據(jù)結(jié)果在線發(fā)表于Lancet子刊eClinical Medicine[1]。結(jié)合兒童肉瘤的診療現(xiàn)狀，請您談?wù)勥@項研究的背景？

張翼鷟教授：

肉瘤是一組高度異質(zhì)性的間葉源性惡性腫瘤，起源于軟組織或骨組織，在兒童惡性腫瘤中僅占6%～15%，但其具有超過70種組織學(xué)亞型，這些亞型在臨床特征、病理學(xué)表現(xiàn)、生物學(xué)行為、治療反應(yīng)及預(yù)后方面存在異質(zhì)性。盡管積極的多學(xué)科綜合治療顯著改善了兒童肉瘤的總體預(yù)后，但高危、復(fù)發(fā)或難治性肉瘤患者的5年生存率僅為 15%-50%[2-5]。

鹽酸安羅替尼膠囊是一種新型的多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能夠靶向VEGFR、FGFR、PDGFR和c-Kit等靶點，可通過調(diào)控腫瘤血管基質(zhì)重編程、腫瘤細胞重編程和免疫微環(huán)境重編程發(fā)揮抗腫瘤的作用，在包括肺癌、軟組織肉瘤、甲狀腺癌等成人實體瘤中展現(xiàn)出顯著的療效，但其在兒童患者中的安全性、推薦劑量、藥代動力學(xué)特征及療效的研究仍相對有限，導(dǎo)致臨床醫(yī)生在制定兒童用藥方案時，可能面臨循證依據(jù)不足、劑量選擇缺乏指導(dǎo)的困境[6-9]。我們中心前期有一項回顧性研究納入41例接受安羅替尼單藥或聯(lián)合化療治療的復(fù)發(fā)性或難治性兒童實體瘤患者，研究結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）為12.2% (95% CI: 1.7%–22.7%)，疾病控制率（DCR）為65.9%(95% CI: 50.7%–81%)，初步發(fā)現(xiàn)對于經(jīng)過多次治療仍然復(fù)發(fā)或難治的兒童實體瘤患者，安羅替尼單藥或聯(lián)合化療可能是一種有效且安全的治療選擇[10]。

因此，基于目前臨床需求及既往安羅替尼的臨床數(shù)據(jù)，我們設(shè)計了此項開放、單中心、單臂的Ia/Ib期研究，旨在前瞻性評價安羅替尼在高危、復(fù)發(fā)或難治性兒童肉瘤患者的安全性和初步療效獲益。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：能否請您介紹一下這項研究的研究設(shè)計和研究結(jié)果？

張翼鷟教授：

本研究為I期、單中心、開放試驗，分為劑量遞增和劑量擴展兩個階段，納入5-18歲高危/復(fù)發(fā)/難治性兒童肉瘤患者，分為2個亞組。Group 1：具有可測量病灶的復(fù)發(fā)/難治性（R/R）患者。Group 2：經(jīng)一線治療后達到完全緩解（CR）的高危患者或經(jīng)挽救性治療后獲得CR的復(fù)發(fā)患者。主要研究終點為安羅替尼的最大耐受劑量（MTD，Ia期）和II期推薦劑量（RP2D，Ib期），次要的研究終點為安全性、PK參數(shù)、ORR、DCR、PFS、OS。

基線特征：從2020 年 12 月 29 日至 2022 年 9 月 7 日，本研究共篩選36例患者，最終納入34 例，患者的中位年齡為 13 歲（5-18 歲），其中有15例患者體重 < 35 kg ，19例患者體重 ≥ 35 kg。病理亞型包括橫紋肌肉瘤（23.5%）、尤文氏肉瘤（20.6%）、骨肉瘤（11.8%）、未分化的肝臟胚胎肉瘤（8.8%）及未分化肉瘤（8.8%）等，其余亞型占26.5%。

藥代動力學(xué)（PK）特征：PK分析顯示，腹痛的發(fā)生率隨著穩(wěn)態(tài)谷濃度（Cmin,ss）[OR 1.08（95%CI：1.01–1.17），P=0.04] 和穩(wěn)態(tài)藥時曲線下面積（AUCτ）[OR 1.00（95% 置信區(qū)間：1.00–1.01），P=0.04] 的升高呈現(xiàn)增加趨勢。最終結(jié)果顯示，對于5-18歲兒童患者，安羅替尼的MTD確定為：體重 <35 kg 的患者為 8 mg，體重≥35 kg 的患者為 12 mg。建議推薦的兒童劑量暴露水平與成人有效劑量相似。根據(jù)成人有效谷濃度 10.29 ng/mL，當(dāng)前給藥方案下（體重 14.4-34.9 kg 兒童 8 mg，體重 35-68 kg 兒童 12 mg），100% 的兒童均可達到目標(biāo)水平。

安全性：所有患者均報告了不良事件（AE），但大多數(shù)為 1 級或 2 級。僅小部分患者出現(xiàn) 3 級治療相關(guān)不良事件，包括中性粒細胞減少（5.9%）、手足綜合征（5.9%）、腹痛（2.9%）、血尿（2.9%）、高血壓（2.9%）、闌尾炎（2.9%）、腸梗阻（2.9%）和總膽紅素升高（2.9%）。各等級中最常見的不良事件為甲狀腺功能減退（58.8%）、腹瀉（41.2%）和腹痛（38.2%）。總體數(shù)據(jù)表明，該治療方案在該患者群體中引發(fā)的不良事件大多可控，未觀察到 4 級不良事件或治療相關(guān)死亡。

療效：Group 1 納入 21 例具有可評估病灶的患者，經(jīng)過16個月的中位隨訪，10 例出現(xiàn)疾病進展（PD），11 例達到疾病穩(wěn)定（SD），DCR為 52.4% (95% CI: 29.1%–75.7%)；中位PFS為 3 個月，中位OS為 18 個月；Group 2納入13 例CR后接受維持治療的患者，中位隨訪時間為 23 個月（范圍 14-29 個月），2 例復(fù)發(fā)，11 例無復(fù)發(fā)生存，2 年P(guān)FS率為 84.6% (95% CI: 51.2%–95.9%)，2 年OS率為 92.3%（95%CI：56.6%-98.9%）。

圖1. Group 1（A）和Group 2（B）PFS和OS的KM曲線

27 例患者進行了靶向基因測序，我們將可評估患者分為兩組：PFS≤12 個月組和 PFS>12 個月組，分析結(jié)果顯示，DMD、ERBB2、ASXL2 和 MTOR 突變與 PFS 縮短顯著相關(guān)（P<0.05），表明這些基因可能參與了肉瘤的發(fā)生發(fā)展進程。此外，在PFS≤12 個月的患者組中，MYC、RB1 和 EGFR 等基因的擴增更為常見（P < 0.05）。

圖2. 基于治療后進展時間的基因組事件(PFS≤12個月與＞12個月）的檢測結(jié)果分析

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：基于您的臨床和科研經(jīng)驗，請您談?wù)勥@項研究的臨床意義和對未來潛在的指導(dǎo)價值。

張翼鷟教授：

本項I期臨床研究初步證實了安羅替尼在5-18歲高危、復(fù)發(fā)或難治性肉瘤患者中具有良好安全性和初步療效獲益。該研究不僅明確了兒童患者應(yīng)用安羅替尼治療的RP2D，還揭示了藥物暴露量與不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性，為兒童腫瘤精準(zhǔn)用藥提供了重要依據(jù)。盡管I期研究樣本量小，需要未來開展更大規(guī)模的對照研究，以進一步驗證其療效，但初步數(shù)據(jù)顯示安羅替尼作為維持治療在高危或復(fù)發(fā)達到完全緩解的患者中具有生存獲益，未來可以探索其在一線治療中的應(yīng)用，以改善患者的整體預(yù)后。同時研究提示安羅替尼與其他治療方法（比如化療或免疫治療）聯(lián)合治療策略值得進一步探索，以增強療效并克服其潛在的耐藥。本項研究還開展了基因組學(xué)分析，揭示了兒童肉瘤患者特定基因突變與安羅替尼療效之間的關(guān)聯(lián)，為未來的個性化治療策略提供了方向。

參考文獻：

[1]Lu S, Que Y, Liu D, Sun F , Yao X, Deng L, Zhan Ji , Huang J, Cai R, Wang X, Zhu S, Zhen Z, Zhu J , Wang J, Zhang Y, Safety and feasibility of anlotinib in children with high risk, recurrent or refractory sarcomas: an open-label, single-centre, single-arm, phase Ia/Ib trial,eClinicalMedicine 2025 June;84: 103258

[2]Ward E, DeSantis C, Robbins A, Kohler B, Jemal A. Childhood and adolescent cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 2014 Mar-Apr;64(2):83-103.

[3]Anderson WJ, Doyle LA. Updates from the 2020 World Health Organization Classification of Soft Tissue and Bone Tumours. Histopathology. 2021 Apr;78(5):644-657.

[4]Spunt SL, Million L, Chi YY, Anderson J, Tian J, Hibbitts E, Coffin C, McCarville MB, Randall RL, Parham DM, Black JO, Kao SC, Hayes-Jordan A, Wolden S, Laurie F, Speights R, Kawashima E, Skapek SX, Meyer W, Pappo AS, Hawkins DS. A risk-based treatment strategy for non-rhabdomyosarcoma soft-tissue sarcomas in patients younger than 30 years (ARST0332): a Children's Oncology Group prospective study. Lancet Oncol. 2020 Jan;21(1):145-161.

[5]Weiss AR, Chen YL, Scharschmidt TJ, Chi YY, Tian J, Black JO, Davis JL, Fanburg-Smith JC, Zambrano E, Anderson J, Arens R, Binitie O, Choy E, Davis JW, Hayes-Jordan A, Kao SC, Kayton ML, Kessel S, Lim R, Meyer WH, Million L, Okuno SH, Ostrenga A, Parisi MT, Pryma DA, Randall RL, Rosen MA, Schlapkohl M, Shulkin BL, Smith EA, Sorger JI, Terezakis S, Hawkins DS, Spunt SL, Wang D. Pathological response in children and adults with large unresected intermediate-grade or high-grade soft tissue sarcoma receiving preoperative chemoradiotherapy with or without pazopanib (ARST1321): a multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):1110-1122.

[6]Shen G, Zheng F, Ren D, Du F, Dong Q, Wang Z, Zhao F, Ahmad R, Zhao J. Anlotinib: a novel multi-targeting tyrosine kinase inhibitor in clinical development. J Hematol Oncol. 2018 Sep 19;11(1):120.

[7]Li D, Chi Y, Chen X, Ge M, Zhang Y, Guo Z, Wang J, Chen J, Zhang J, Cheng Y, Li Z, Liu H, Qin J, Zhu J, Cheng R, Xu Z, Zheng X, Tang P, Gao M. Anlotinib in Locally Advanced or Metastatic Medullary Thyroid Carcinoma: A Randomized, Double-Blind Phase IIB Trial. Clin Cancer Res. 2021 Jul 1;27(13):3567-3575.

[8]Cheng Y, Chen J, Zhang W, Xie C, Hu Q, Zhou N, Huang C, Wei S, Sun H, Li X, Yu Y, Lai J, Yang H, Fang H, Chen H, Zhang P, Gu K, Wang Q, Shi J, Yi T, Xu X, Ye X, Wang D, Xie C, Liu C, Zheng Y, Lin D, Zhuang W, Lu P, Yu G, Li J, Gu Y, Li B, Wu R, Jiang O, Wang Z, Wu G, Lin H, Zhong D, Xu Y, Shu Y, Wu D, Chen X, Wang J, Wang M, Yang R. Benmelstobart, anlotinib and chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2024 Oct;30(10):2967-2976.

[9]Jiang F, Li J, Kong X, Sun P, Qu H. Efficacy and safety evaluations of anlotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with bevacizumab. Front Pharmacol. 2022 Sep 27;13:973448.

[10]Lu S, Hong Y, Chen H, Wu L, Sun F, Wang J, Zhu J, Que Y, Zhang L, Zhen Z, Sun X, Huang J, Zhang Y. The Efficacy and Safety of Anlotinib in Pediatric Patients With Refractory or Recurrent Solid Tumors. Front Pharmacol. 2022 Mar 31;13:711704. doi: 10.3389/fphar.2022.711704.

指導(dǎo)專家：張翼鷟教授 編輯：三一

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