前列腺癌是全球男性高發惡性腫瘤，臨床常用雄激素受體信號抑制劑（ ARSI ，如恩雜魯胺）治療。但患者最終會產生耐藥性，甚至進展為更具侵襲性的神經內分泌前列腺癌（ NEPC ）。此類晚期患者缺乏有效療法，開發不依賴 AR 通路的新藥物迫在眉睫。

近日， 來自上海中醫藥大學的袁富文/張宇團隊聯合 安徽醫科大學 第一附屬醫院徐凌凡在Advanced Science發表題為Ezetimibe Engineered L14-8 Suppresses Advanced Prostate Cancer by Activating PLK1/TP53-SAT7-Induced Ferroptosis的研究論文 。該研究基于降脂藥依折麥布開發出一種可高效抑制耐藥性前列腺癌的新型小分子化合物L14-8。該藥物通過激活鐵死亡（ ferroptosis ）通路殺死癌細胞，且在動物實驗中未顯示明顯毒性，為晚期前列腺癌患者提供了獨立于雄激素受體（ AR ）信號通路的新治療策略。

研究團隊通過光化學合成技術快速構建包含 461 種化合物的分子庫，并從中篩選出降脂藥依折麥布（ Ezetimibe ）的衍生物 L14 。經結構優化后獲得活性更強的 L14-8 。 L14-8 在耐藥性前列腺癌細胞 模型 中 IC?? < 10 μM ，但對正常前列腺細胞無顯著毒性 ， 在 前列腺癌 患者來源的 腫瘤 類器官模型中， L14-8 的抑瘤效果顯著優于現有藥物恩雜魯胺 。

結合多組學、基因編輯及藥物靶點鑒定 等 多重技術，研究團隊進一步發現 L 14-8 可通過 結合并降解關鍵 腫瘤相關 蛋白 PLK1 ，激活 TP53 磷酸化，進而促進鐵死亡誘導因子 SAT1 的轉錄 ， 通過 SAT1 觸發脂質過氧化，最終誘導癌細胞鐵死亡。 小鼠模型中， L14-8 治療 顯著抑制腫瘤生長 ，且心、肝、腎等主要器官未出現 明顯 損傷。 值得注意的是，在雄激素受體陽性的前列腺癌模型中， L 14-8 與低劑量 ARSI 藥物聯用可顯著增強抑瘤效果， 提示其與 ARSI 的聯合應用 有望 提升 ARSI 的抗腫瘤效果，緩解其 臨床耐藥問題 。

該研究不僅提供了新型候選藥物 L14-8 ，更揭示了 PLK1-TP53-SAT1 軸作為前列腺癌治療新靶點的潛力。尤其對 AR 信號失活的 NEPC 患者， L14-8 有望成為 潛在的有效 靶 向治療方案。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202504192

制版人：十一

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