肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是臨床常見的惡性腫瘤，其治療手段有限，也亟待尋找新的潛在治療靶點。應(yīng)激顆粒（Stress granules, SGs）是一種典型的定位于細胞質(zhì)中的無膜細胞器，它是通過液液相分離（Liquid-liquid phase separation, LLPS）形成和維持自身結(jié)構(gòu)，通過招募以G3BP1（GTPase-activating protein SH3 domain-binding protein 1）為核心的RNA結(jié)合蛋白（RNA binding proteins，RBPs）響應(yīng)包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等在內(nèi)的各種應(yīng)激，在肝癌等癌癥中發(fā)揮著重要的作用，可能作為癌癥治療和藥物開發(fā)的潛在靶點。組蛋白去甲基化酶UTX（ ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat on chromosome X, also known as KDM6A ）通常定位于細胞核內(nèi)，通過其H3K27me2/3去甲基化酶活性的功能調(diào)控基因表達。然而，也有研究表明UTX可以部分定位于細胞質(zhì)中，但功能尚不明確。與此同時，UTX在包括HCC在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮抑癌作用。

近日，武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄭凌團隊聯(lián)合華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院黃昆團隊在Advanced Science雜志上發(fā)表了題為Histonedemethylase UTXsuppressestumorcellproliferation byregulatingstressgranules的研究論文，揭示了UTX調(diào)控應(yīng)激顆粒動態(tài)形成的新機制。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激條件下，胞質(zhì)UTX形成與應(yīng)激顆粒共定位的斑點狀結(jié)構(gòu)。UTX被招募至應(yīng)激顆粒后，通過其TPR結(jié)構(gòu)域與SG核心蛋白G3BP1的NTF2L結(jié)構(gòu)域相互作用，破壞應(yīng)激顆粒網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，加速應(yīng)激顆粒去組裝從而抑制腫瘤細胞的增殖。而臨床突變體D336G，在體外及裸鼠體內(nèi)均能通過穩(wěn)定應(yīng)激顆粒的結(jié)構(gòu)，從而促進腫瘤細胞的增殖。該研究闡明UTX在胞質(zhì)通過其TPR結(jié)構(gòu)域，以組蛋白去甲基化酶活性非依賴的方式調(diào)控應(yīng)激顆粒去組裝進而抑制腫瘤增殖的新功能。

該研究首次發(fā)現(xiàn)在多種應(yīng)激條件下UTX在細胞質(zhì)中的重要功能。通過激光共聚焦顯微成像和生化實驗等多種手段，發(fā)現(xiàn)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等多種應(yīng)激條件下，細胞質(zhì)中的UTX形成斑點狀結(jié)構(gòu)，并與應(yīng)激顆粒共定位。同時，利用G3BP1和G3BP2雙敲除細胞系，發(fā)現(xiàn)細胞質(zhì)中UTX斑點的形成依賴于應(yīng)激顆粒的形成。

進一步發(fā)現(xiàn)UTX通過其TPR結(jié)構(gòu)域調(diào)控應(yīng)激顆粒的去組裝。具體的分子機制是UTX競爭性結(jié)合應(yīng)激顆粒核心蛋白G3BP1，從而破壞了應(yīng)激顆粒的互作網(wǎng)絡(luò)。有趣的是，與經(jīng)典的UTX功能不同，UTX對應(yīng)激顆粒的調(diào)控不依賴于其組蛋白去甲基化酶活性。

最后該研究利用了UTX的腫瘤臨床相關(guān)突變體D336G，該突變體可增強UTX在細胞質(zhì)中的定位。無論是否存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，UTX-D336G突變體都可以形成和應(yīng)激顆粒共定位的斑點，通過促進應(yīng)激顆粒的形成從而促進腫瘤細胞增殖。在裸鼠移植瘤模型中，相比于全長UTX，UTX的TPR結(jié)構(gòu)域也可以通過減少應(yīng)激顆粒的形成抑制腫瘤增殖，而UTX-D336G突變體則通過穩(wěn)定應(yīng)激顆粒促進腫瘤增殖。

綜上所述，本研究揭示了UTX在細胞質(zhì)中的新功能。提示細胞質(zhì)中的UTX作為應(yīng)激顆粒穩(wěn)態(tài)的負調(diào)控因子，可能在肝癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，為進一步探索UTX與腫瘤的關(guān)系及發(fā)現(xiàn)新的腫瘤治療靶點提供了理論依據(jù)。

武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生劉希愷為論文第一作者，武漢大學(xué)鄭凌教授和華中科技大學(xué)黃昆教授為論文共同通訊作者。同時，本研究在應(yīng)激顆粒研究的實驗過程中，也得到了武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉勇教授的指導(dǎo)和支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202501990

制版人：十一

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