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識別熟悉的個體對于動物之間的適應性社交互動至關重要。然而，社交記憶所包含的多維度特性（特別是性別信息）仍有待闡明。

基于此，2025年7月5日，東京大學Teruhiro Okuyama研究團隊在Science雜志發表了“Representation of sex-specific social memory in ventral CA1 neurons”揭示了腹側CA1神經元對性別特異性社交記憶的表征。

作者發現，小鼠海馬腹側CA1區（vCA1）的神經元通過速率編碼和基于θ振蕩的時間編碼兩種方式，共同編碼熟悉同類的身份和社交屬性（特別是性別和品系）。利用光遺傳學手段重新激活關于雌性個體的社交記憶會引發位置偏好，而對雄性則不會產生這種效應。破壞上游的海馬背側CA2區或內側杏仁核會干擾對性別信息的表征以及社交記憶效價的性別差異。因此，vCA1神經元采用雙重編碼機制，將熟悉同類的身份和社交屬性整合為一個完整的記憶表征。

圖一 vCA1神經元對社交記憶中的身份信息和屬性進行編碼

為了研究vCA1神經元如何響應不同的熟悉同類個體，研究人員在6只成年雄性C57BL/6小鼠的vCA1區域植入高密度硅探針讓它們探索實驗場并與四只熟悉的同類互動。這四只小鼠分別為BALB/c和C3H品系的雌性和雄性（BF、BM、CF、CM）。通過分析互動時間與頭部朝向，表明小鼠在與社交刺激互動時（尤其是在將鼻子探入社交艙時）積極參與實驗。對vCA1神經活動的分析顯示，存在一群錐體細胞在與特定小鼠及其社交屬性（如性別和品系）互動時被激活。為了分類這些神經元對社交刺激的選擇性反應，研究人員進行了分析識別出八種具有不同活動模式的神經元亞群。其中26%的神經元表現出顯著的性別主效應，39%表現出顯著的品系主效應，另有26%顯示出性別與品系之間的非線性交互作用。根據其反應特征，研究人員將僅對性別或品系有顯著主效應的細胞定義為“社交屬性細胞”，而對兩個因素及其交互作用均有顯著效應的細胞定義為“社交身份細胞”。這些細胞在小鼠與其偏好對象互動時表現出顯著增強的活動。電極準確植入了vCA1區域并避開了dCA2區域，使得社交相關細胞在整個腹側海馬的前后軸上均勻分布。相比之下，在dCA1記錄到的對性別、品系和身份有反應的神經元明顯更少。進一步分析表明，vCA1神經元群體活動中嵌入了非線性的社交記憶信息。隨著小鼠接近社交刺激并將鼻子探入社交艙，身份分類器的解碼準確率逐漸上升，這一趨勢也出現在性別和品系分類器中。通過分析每個神經元在分類中的權重，研究人員發現性別和品系信息在錐體細胞中呈顯著正相關。此外，性別細胞在解碼性別信息方面比品系細胞更重要，而品系細胞在解碼品系信息方面更具影響力。為了驗證社交屬性表征是否具有跨條件泛化能力，研究人員使用部分條件下（如僅與雌性互動）的數據訓練分類器來區分BF與CF，并測試其在其他條件（BM與CM）下的解碼能力。結果顯示，性別和品系分類器在跨條件下的泛化表現均優于隨機模型，但以雄性數據訓練的品系分類器效果不如以雌性數據訓練的效果。此前的研究也發現，vCA1神經元對雌性個體的反應多樣性高于對雄性個體的反應多樣性。

圖二 vCA1中雌性社交記憶的再激活具有正向情緒價值

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作者結合了依賴活動的細胞標記技術和即早基因表達的免疫組織化學細胞標記技術捕捉社交記憶中性別表征的表達，。小鼠被注射了兩種腺相關病毒（AAV）到vCA1區域：一種是表達四環素轉錄激活因子（tTA），由c-fos啟動子驅動（AAV2-c-fos:tTA）；另一種是在沒有多西環素（Dox）的情況下，通過四環素反應元件（TRE）調控表達組蛋白-綠色熒光蛋白（GFP）（AAV5-TRE:HTG）。這使得在第一次社交互動中被激活的神經元可以被遺傳標記。對于第二次社交互動，使用c-Fos免疫染色來可視化激活的神經元。小鼠被分為三組：一組首先與雌性BALB/c小鼠互動，然后與雌性C3H小鼠互動（FF）；一組首先與雌性BALB/c小鼠互動，然后與雄性C3H小鼠互動（FM）；另一組則首先與雄性BALB/c小鼠互動，然后與雄性C3H小鼠互動（MM）。盡管所有組在第一次（組蛋白-GFP+，HTG+）和第二次（c-Fos+）互動中都表現出相似數量的活躍神經元，但與不同性別社交刺激互動的組（FM）顯示出顯著較低的雙標記HTG和c-Fos神經元數量，以及HTG+神經元中雙陽性神經元的比例降低。作者使用了一種光遺傳條件位置偏好測試，將AAV9-TRE:ChR2-EYFP或AAV9-TRE:EYFP注入c-fos:tTA小鼠的vCA1區域并在其注射部位上方植入光纖。對與雌性同類相關的社交記憶印記進行光刺激，在測試后（第5天）以及在訓練期間（第2至4天）誘導出正向強化效應和實時位置偏好（RTPP）。這種對社交記憶再激活的性別差異效應在使用雌性和雄性BALB/c小鼠標記印記時均能觀察到。當使用雌性小鼠作為實驗對象時，激活雌性社交記憶印記同樣誘導了條件位置偏好。為了探究雌性社交記憶印記是否特異性地代表一只雌性小鼠，而不是僅僅編碼一般性的正向情緒，作者利用了雄性小鼠對熟悉雌性減少超聲發聲（USVs）的傾向。用ChR2標記了一個雌性社交記憶印記，并在至少24小時后對其進行光遺傳激活，此時讓實驗對象面對一個熟悉的（印記標記的）或新的雌性小鼠，同時記錄了雄性實驗小鼠發出的USVs。只有在激活印記并面對熟悉雌性時，USVs的數量和總持續時間才顯著減少。

圖三 MeA對于社交記憶中性別的表征是必要的

內側杏仁核（MeA）中的神經元對社交刺激表現出性別差異性的反應，從而實現對不同社交行為的通路特異性調控。為了研究MeA在塑造社交記憶中性別特異性表征方面的作用，作者通過向c-fos:tTA小鼠雙側MeA注射病毒實現了MeA神經元的遺傳性損毀。在注射病毒5周后，腹腔注射DT導致MeA中GFP+神經元顯著減少。MeA損毀一周后，小鼠表現出對雌性的偏好降低，并在社交識別記憶方面出現輕度缺陷。與dCA2實驗類似，在c-fos:tTA小鼠的雙側vCA1中注射AAV5-TRE:HTG后，進行了依賴活動的雙細胞標記實驗。與dCA2損毀小鼠的結果相似，MeA損毀后各組中HTG+ c-Fos+雙陽性神經元的數量保持相當，且雙陽性神經元在HTG+神經元中的比例也未發生變化。為了評估MeA在社交記憶性別特異性情緒價值中的作用，在MeA損毀后作者進行了光遺傳條件位置偏好測試。與dCA2損毀的結果類似，當標記并激活雄性社交記憶時，MeA損毀誘導了條件位置偏好。此外，在MeA損毀的雄性實驗小鼠中，活體雄性小鼠也能引發CPP。

圖四 全文摘要圖

總結

該研究揭示了大腦海馬腹側CA1區在性別特異性社交記憶中的關鍵作用。研究人員發現，該區域存在對特定性別個體產生選擇性反應的神經元群體，這些神經元在社交識別任務中被激活，并直接影響小鼠對特定性別個體的記憶能力。這一發現不僅拓展了對海馬功能的認知，揭示了性別差異在社交記憶中的神經基礎，也為理解社交障礙類疾病（如自閉癥、社交焦慮等）的性別差異提供了新的理論依據和研究方向。

文章來源

DOI: 10.1126/science.adp3814