說到近些年來的抗衰頂流，α-酮戊二酸（AKG）必須榜上有名！作為我們體內天然存在的、與新陳代謝息息相關的小分子，它的抗衰戰績著實亮眼：不僅在線蟲實驗中被證實能延壽50%[1]，更在一些臨床研究中，表現出維持骨骼健康、促進肌肉合成等延緩身體機能衰退的實際功效[2]。

圖左：AKG在三羧酸循環中的位置；圖右：AKG的延壽功效

當然，AKG 取得的以上成果，背后也蘊藏硬核的分子機制，過去學界普遍認為，AKG是通過調控表觀遺傳來重置我們的基因表達，但……這是否就是全部的答案？

而本次來自中國中醫科學院的科學家們，在《Cell》子刊上的一篇研究表明[3]：除了調控表觀遺傳外，AKG還能通過影響蛋白質合成環境，直接在蛋白質的“生產制造”環節上發揮抗衰功效！

PART1：十年懸案，今年告破！

故事的起點，源自一個衰老現象： 隨著干細胞衰老，一種負責在細胞質中生產AKG的關鍵酶IDH1的水平顯著下降，這直接導致了細胞內AKG的銳減，表明細胞在衰老過程中，失去了穩定生產AKG的能力。

那么，AKG的缺失，究竟引發了什么下游后果？ 這就先來個前情提要：在2014年《PNAS》上的一項研究表明[4]，一個名為OGFOD1的蛋白，能夠對核糖體（蛋白質的生產機器）上的關鍵組件RPS23進行化學修飾（羥基化）。

在RPS23蛋白肽鏈的第62位脯氨酸這個位置上，多了一個羥基基團（-OH）（標紅處）

考慮到 RPS23 這家伙的位置實在是太C位了（就在核糖體解碼中心）[5]，它的狀態直接影響著蛋白質合成的準確性和終止效率，所以科學家們在當時就已推測：OGFOD1參與的化學修飾，可能與保證蛋白質合成精準度有點關系。

RPS23是核糖體40S小亞基的核心組分，其結構位置位于成熟小亞基的RNA重塑關鍵區域

而本次《Cell》的研究，更是證實：AKG水平的下降，就是那塊倒下的關鍵多米諾骨牌！因為OGFOD1本身是一種依賴AKG的酶，它必須以AKG作為“底物燃料”，才能對RPS23上的關鍵位點進行羥基化修飾，提升蛋白質合成的精準度，防止有害蛋白產生。

至此，所有證據都指向了一條清晰的因果鏈條：細胞衰老 → IDH1減少 → AKG不足 → RPS23修飾失敗 → 蛋白質穩態失衡 → 加速衰老。

充足的IDH1和AKG保證了RPS23的正常修飾與精準翻譯

但……這就完了？我們都知道AKG最經典的功能是調控表觀遺傳，現在又多了一個維護蛋白質穩態。那它們是不是有什么聯系？

別急，咱們接著往下扒！

PART2：信息與執行層面的協同抗衰

先回顧一下AKG的經典抗衰機制——表觀遺傳重塑。簡單來說，AKG能作為TET等多種去甲基化酶的關鍵輔因子，能準確地擦除DNA和組蛋白上異常的、促進衰老的甲基化標記[6]。

AKG能通過調控組蛋白的甲基化水平，改善老年小鼠的骨髓干細胞功能，緩解與年齡相關的骨質疏松[7]

這種作用方式，側重于“信息層面”的年輕化，本質上是重置了細胞的基因表達程序，使其在信息源頭恢復年輕態。相比之下，新發現的路徑則通過提升蛋白質合成的精準度，保證了從信息到功能的執行過程不失真、不出錯。

不過，雖然這兩條路徑作用層面完全不同，但細究一下……你會發現，它們在機制上有個有趣的相似之處：AKG 都是作為一種關鍵酶的必需輔因子，來調控下游的生物過程。在經典路徑中，它是去甲基化酶的輔因子；在新路徑中，它是羥化酶OGFOD1的輔因子。

既然AKG手握調控信息（表觀遺傳）和保障執行（蛋白質穩態）兩張王牌，那在抗衰老的實戰中，二者是什么關系？是不是調控好信息層面，執行層面的問題就能迎刃而解呢？

為此，科學家們利用巴龍霉素（Paromomycin），人為地讓細胞產生大量劣質蛋白致其衰老，隨后，投入了足以激活調控表觀遺傳所需的高濃度AKG，觀察它是否能力挽狂瀾。

結果確實不讓人意外：面對由蛋白質穩態失衡導致的衰老，AKG強大的表觀遺傳調控能力也無計可施，所以AKG通過維護蛋白質穩態來抗衰老，是一條全新的獨立通路。

而AKG在信息（表觀遺傳）與執行（蛋白質合成）兩個層面的雙重調控能力，也引出了一個問題：它所代表的這種新抗衰思路，與我們熟知的傳統策略相比，究竟有何不同？又優在何處呢？

PART 3：AKG：信息&執行的雙重調控力！

長期以來，抗衰領域的主流策略，是以雷帕霉素等mTOR通路抑制劑為代表的“降速保質”策略。理論邏輯也很直接：細胞內蛋白質合成是一個極易出錯的過程，為了減少有害錯誤蛋白的積累，最直接有效的方式就是抑制mTOR信號，整體性地降低蛋白質的合成速率。

雖然這種策略挺好使，但它也帶來了一個困境：對于像干細胞這類需要長期保持活力與高效蛋白質合成來執行身體修復功能的細胞而言，長期抑制活性的話……是不是也會不可避免地削弱我們機體的核心功能？

而在AKG的調控下，細胞展現出了截然不同的狀態：一方面，蛋白質的整體合成速率非但沒有降低，反而得到了維持，甚至說是提升。另一方面，它通過激活OGFOD1-RPS23通路，從源頭上提升了翻譯過程的精準度！

這便是AKG帶來的核心優勢：它實現了高速與高保真的統一，實現了魚與熊掌的兼得，這種提質增效的模式，意味著我們體內的關鍵細胞（干細胞）可以在不犧牲自身活力的前提下，更健康、更長久地履行其生理功能，延緩機體衰老。

既然AKG的這條新通路如此強大，那怎樣才能在體內激活呢？外源補充AKG？不完全是，我們可以更治本一點，從負責生產AKG的上游開關——IDH1酶入手（你想，既然通路上游開關是IDH1酶，那不如直接激活它……然后源源不斷產生AKG！）。

為此，科學家們篩選并驗證了一種名為燈盞花乙素（Scutellarin）的天然小分子（天然黃酮類化合物，在燈盞花、黃芩等植物中含量豐富），它可以有效激活IDH1，提升細胞內的AKG水平（效果可能比外源補充更好）。

而且，燈盞花乙素可不只是在細胞層面玩得轉，它在衰老小鼠（20月齡，相當于人類60-65歲）身上表現更是戰績斐然：衰老小鼠在認知行為測試中表現出更強的學習與記憶能力；骨質疏松狀況得以緩解；同時，皮膚的厚度也明顯增加。

燈盞花乙素在多個組織和系統上的積極改善，驗證了IDH1-AKG-RPS23通路在整體層面上的抗衰潛力（CT為對照組、Scu為燈盞花乙素處理組）

尾聲

過去，我們將目光更多地聚焦于AKG作為“表觀遺傳調節劑”的敘事上。而本研究，則是揭示了AKG的一條全新抗衰通路：維持蛋白質穩態，實現提質增效。

這一發現，也為使用AKG作為抗衰手段增添了科學依據。很長一段時間以來，以mTOR抑制為代表的策略，讓我們總覺得抗衰與抑制、減速等概念捆綁（慢=長壽）。雖然管用，但對于像干細胞這類需要保持高活性的細胞，確實是提出了一些挑戰。

總而言之，AKG的這項新發現，對于干細胞抗衰老研究尤其具有不凡的意義。因為它完美契合了干細胞既要能“高效干活”（增殖與分化），又要能“健康活得久”（維持干性）的核心需求。

[本文的名稱是《Identifying the target, mechanism, and agonist of α-ketoglutaric acid in delaying mesenchymal stem cell senescence》，發表于《Cell Reports》期刊，通訊作者是中國中醫科學院副院長楊洪軍、研究員陳鵬。第一作者是崔釗、李嘉萌。本研究資助來源：中國國家自然科學基金（82274224）；中國中醫科學院科技創新工程（CI2021A00610, NLTS2025010）；北京市自然科學基金（7254521）；國家重點研發計劃（2019YFC1708900）]

—— TIMEPIE ——

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