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尖波-漣漪（SPW-Rs）對(duì)海馬功能至關(guān)重要，性腺類固醇激素也是如此，但它們之間的相互作用尚不清楚。

基于此，2025年7月8日，美國(guó)內(nèi)森·克萊恩精神病學(xué)研究所Helen E. Scharfman研究團(tuán)隊(duì)在Cell Reports雜志發(fā)表了“Testosterone and 17β-estradiol regulate hippocampal area CA3 sharp waves in male and female rats”揭示了睪酮和17β-雌二醇調(diào)節(jié)雄性和雌性大鼠海馬CA3區(qū)的尖波震蕩。

作者發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除性腺后，無(wú)論雄性還是雌性大鼠SPW的頻率都顯著降低，漣漪也大幅減少。睪酮治療可恢復(fù)雄性大鼠的SPW和漣漪頻率，而17β-雌二醇則可恢復(fù)雌性大鼠的SPW頻率。此外，發(fā)現(xiàn)雄性大鼠的SPW頻率高于雌性，但其功率較低。在未手術(shù)干預(yù)的雌性中，SPW頻率隨動(dòng)情周期的不同階段發(fā)生波動(dòng)。這些數(shù)據(jù)表明，海馬SPW明顯受到性腺切除、睪酮和17β-雌二醇的影響，并且存在性別差異。這些結(jié)果與以往關(guān)于睪酮和17β-雌二醇在海馬中起核心作用的研究一致，并進(jìn)一步拓展了對(duì)激素作用機(jī)制以及SPW-R功能調(diào)控的理解。

圖一 雄性大鼠的SPW在去勢(shì)手術(shù)后減少

作者記錄中使用了1個(gè)或8個(gè)電極；在植入腦電圖（EEG）電極后，對(duì)大鼠在自由探索、睡眠和進(jìn)食狀態(tài)下的腦活動(dòng)進(jìn)行每日記錄。在動(dòng)物清醒但停止活動(dòng)期間，從CA3記錄到SPW。在基線記錄期（“術(shù)前”）之后，進(jìn)行去勢(shì)手術(shù)（Orch），并在一周后恢復(fù)記錄，此時(shí)SPW極少出現(xiàn)（“術(shù)后”）。將去勢(shì)前5天的數(shù)據(jù)平均值與去勢(shì)后5天的平均值進(jìn)行比較，結(jié)果顯示SPW頻率顯著下降。假手術(shù)對(duì)照組的SPW頻率與未手術(shù)雄性大鼠相比無(wú)顯著差異。去勢(shì)大鼠在術(shù)后第1個(gè)月和第2個(gè)月分別再次每天記錄5天。結(jié)果顯示，在術(shù)后1周、1個(gè)月和2個(gè)月時(shí)，SPW數(shù)量均顯著低于術(shù)前水平，表明SPW并未隨著時(shí)間恢復(fù)。術(shù)后1周與1個(gè)月之間、1周與2個(gè)月之間，以及1個(gè)月與2個(gè)月之間的差異均不明顯。

圖二 漣漪（Ripples）的變化與SPWs表現(xiàn)出相似的趨勢(shì)

已有研究表明，CA3中的漣漪（ripples）與SPWs之間的關(guān)聯(lián)較弱，但也有研究顯示CA3中存在明顯的漣漪活動(dòng)。因此，作者首先使用頻譜圖來(lái)觀察在實(shí)驗(yàn)大鼠中，SPW是否伴隨有漣漪。結(jié)果顯示，并非所有SPW都伴隨出現(xiàn)漣漪，因此僅分析了那些確實(shí)表現(xiàn)出SPW-漣漪關(guān)聯(lián)的動(dòng)物。為了量化漣漪，將用于量化SPW的記錄數(shù)據(jù)進(jìn)行了100–200 Hz濾波處理。結(jié)果表明，去勢(shì)手術(shù)減少了漣漪的發(fā)生，而假手術(shù)則沒有這種影響。接下來(lái)，作者研究睪酮是否會(huì)影響漣漪的發(fā)生頻率。使用了兩組大鼠：一組在去勢(shì)前、去勢(shì)后以及睪酮治療后進(jìn)行記錄；另一組處理方式相同，但接受的是安慰劑治療。首先對(duì)SPW進(jìn)行量化，隨后在不知曉SPW結(jié)果的情況下對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行濾波以量化漣漪。對(duì)于接受睪酮治療的組別，分別分析了每種條件下（術(shù)前、術(shù)后、術(shù)后+睪酮）各5天的數(shù)據(jù)。去勢(shì)手術(shù)減少了SPW和漣漪的數(shù)量，而睪酮治療使它們恢復(fù)。作者進(jìn)一步分析了四只動(dòng)物中三只SPW與漣漪高度相關(guān)的動(dòng)物，結(jié)果顯示，條件因素具有顯著性，而測(cè)量類型無(wú)顯著性。去勢(shì)后SPW和漣漪數(shù)量減少，而睪酮治療后增加，且術(shù)前與術(shù)后+睪酮之間無(wú)顯著差異。這表明睪酮可以逆轉(zhuǎn)去勢(shì)的影響。對(duì)于接受安慰劑治療的組別，同樣分析了單只大鼠在各條件下的5天記錄，去勢(shì)減少了SPW和漣漪，而安慰劑無(wú)明顯作用。在三只接受安慰劑的大鼠中，只有兩只表現(xiàn)出SPW與漣漪的相關(guān)性。作者還分析了SPW與漣漪發(fā)生率之間是否存在相關(guān)性，兩者存在顯著相關(guān)性。接著，將三只接受睪酮治療的大鼠在術(shù)前、術(shù)后及睪酮治療后的數(shù)據(jù)取平均，相關(guān)性分析結(jié)果依然明顯。

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圖三 雌性大鼠的SPWs在卵巢切除術(shù)后減少

在雌性大鼠接受卵巢切除術(shù)（Ovx）或假手術(shù)后，作者再次對(duì)其進(jìn)行了5–6天的記錄，結(jié)果顯示SPW數(shù)量顯著下降。為了量化這一變化，將所有術(shù)前記錄與術(shù)后或假術(shù)后所有記錄進(jìn)行比較。還對(duì)每只動(dòng)物術(shù)前與術(shù)后或假術(shù)后的平均值進(jìn)行了比較，結(jié)果一致。接下來(lái)，比較了Ovx前后各動(dòng)情周期階段的SPW頻率。對(duì)于術(shù)后組，選擇使用Ovx后第三天的數(shù)據(jù)，以避免手術(shù)本身的急性影響。結(jié)果顯示，在Ovx前的各個(gè)周期階段中，SPW頻率均高于術(shù)后水平。事后檢驗(yàn)表明，在動(dòng)情后期（metestrus）、動(dòng)情間期第2天（diestrus 2）、動(dòng)情前期（proestrus）和動(dòng)情期（estrus），未手術(shù)大鼠的SPW頻率均顯著高于術(shù)后水平。作者還觀察了Ovx后每日SPW頻率的變化情況。大多數(shù)動(dòng)物表現(xiàn)出快速下降的趨勢(shì)，但也有一些個(gè)體下降較慢，這可能是由于海馬自身合成了17β-雌二醇以作代償。有些動(dòng)物在快速下降后似乎有所恢復(fù)，但隨后又再次下降。而假手術(shù)組的大鼠則沒有出現(xiàn)一致的下降趨勢(shì)。

圖四 SPW中的性別差異及動(dòng)情周期的影響

接下來(lái)探究了在靜止?fàn)顟B(tài)下，完整雄性和雌性大鼠中SPW的示例。為了比較兩性之間的SPW頻率，作者分別對(duì)每只雄性大鼠連續(xù)4天的記錄數(shù)據(jù)和每只雌性大鼠連續(xù)4天的記錄數(shù)據(jù)取平均值，雄性和雌性之間的數(shù)據(jù)變異性存在顯著差異，轉(zhuǎn)換后的分析顯示出明顯的性別差異。接下來(lái)，探討這種性別差異是否主要由某一動(dòng)情周期階段決定。為此，將每個(gè)動(dòng)情周期階段的數(shù)據(jù)與雄性進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，除動(dòng)情期早晨外，雄性大鼠的SPW頻率普遍高于雌性。一個(gè)可能的解釋是雄性比雌性表現(xiàn)出更多的探索行為。在隨機(jī)選取的部分雄性和雌性大鼠中比較了探索時(shí)間。將每次記錄中的探索時(shí)間加總，并表示為記錄時(shí)間的百分比，然后對(duì)每只大鼠的4天數(shù)據(jù)取平均值。結(jié)果顯示，兩性之間在探索時(shí)間上沒有顯著差異，表明性別對(duì)探索時(shí)間沒有影響。盡管雄性SPW頻率更高，但雌性的SPW功率更強(qiáng)。當(dāng)比較完整雄性和處于動(dòng)情期或動(dòng)情間期第2天的雌性在5–15 Hz頻段的功率時(shí)，雌性的功率顯著更高。在動(dòng)情前期和動(dòng)情期早晨SPW頻率最高。連續(xù)記錄超過兩周的大鼠數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)SPW頻率呈現(xiàn)出約4天的周期性波動(dòng)，這與動(dòng)情周期的長(zhǎng)度一致。為了量化分析，對(duì)每只大鼠經(jīng)歷的2至3個(gè)動(dòng)情周期中各階段的SPW頻率取平均值。結(jié)果顯示，動(dòng)情周期階段對(duì)SPW頻率有顯著影響；動(dòng)情期早晨的SPW頻率顯著高于其他所有階段。動(dòng)情期早晨的SPW頻率最高。最后，作者確認(rèn)雄性大鼠在連續(xù)5天的記錄中并未表現(xiàn)出SPW頻率的周期性變化，且記錄日之間也無(wú)顯著差異，這表明雄性SPW頻率沒有系統(tǒng)性的波動(dòng)。

圖五 全文摘要圖

總結(jié)

本研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論雄性還是雌性大鼠，海馬CA3區(qū)的SPWs在性腺切除后均顯著減少，這一變化在雄性中是由于睪酮的缺失，在雌性中則是由于17β-雌二醇的缺失所致。此外，在未手術(shù)的大鼠中存在明顯的性別差異：雄性的SPW頻率更高，而雌性的SPW功率更強(qiáng)。作者還發(fā)現(xiàn)，雌性大鼠在動(dòng)情期早晨的SPW頻率最高，這一結(jié)果與此前研究顯示的動(dòng)情期早晨CA3神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)一致。這是首次系統(tǒng)地記錄性別、動(dòng)情周期以及性腺切除對(duì)SPW-R的影響，并首次證明睪酮和17β-雌二醇能夠逆轉(zhuǎn)性腺切除引起的SPW變化。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115952