細(xì)胞周期調(diào)控因子的異常活化可導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控，是腫瘤細(xì)胞的典型特征，也是驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素，而靶向細(xì)胞周期調(diào)控是抑制腫瘤惡性進(jìn)展的重要策略。B細(xì)胞淋巴瘤占所有淋巴瘤的95%，由于細(xì)胞增殖異常活躍，表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)淋巴結(jié)及結(jié)外部位的快速腫大，嚴(yán)重威脅患者生存。探索有效抑制淋巴瘤細(xì)胞增殖的靶向療法是亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。蛋白質(zhì)磷酸化是重要且廣泛存在的翻譯后修飾，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮核心作用。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，磷酸化位點(diǎn)的突變可顯著改變調(diào)控細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵蛋白功能，凸顯磷酸化氨基酸作為治療靶點(diǎn)的巨大潛力，以及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在腫瘤學(xué)中的重要應(yīng)用。

近日，上海交通大學(xué)農(nóng)業(yè)與生物學(xué)院、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)農(nóng)學(xué)院/廣東省高等學(xué)校未來(lái)作物精準(zhǔn)育種基礎(chǔ)研究卓越中心/嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學(xué)與技術(shù)廣東省實(shí)驗(yàn)室薛紅衛(wèi)教授團(tuán)隊(duì)在AdvancedScience在線發(fā)表了題為Phosphorylation-Dependent Stabilization of Collaborator of ARF (CARF) Suppresses Lymphoma Cell Proliferation的研究論文 ，揭示了人類細(xì)胞分裂調(diào)控因子CARF（Collaborator of ARF）的磷酸化修飾在B細(xì)胞淋巴瘤中的關(guān)鍵作用，并證明其非磷酸化變體具有顯著的抑癌效應(yīng)。

I型酪蛋白激酶CK1（Casein Kinase 1）是一類高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在真核生物中廣泛存在，通過(guò)磷酸化特定底物蛋白參與多種關(guān)鍵生物學(xué)過(guò)程和細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控，包括細(xì)胞周期調(diào)控、DNA損傷修復(fù)、晝夜節(jié)律、Wnt/β-catenin、Hippo和p53信號(hào)通路等。CK1家族成員在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要調(diào)控作用，并且因其亞型、細(xì)胞環(huán)境和底物選擇表現(xiàn)出抑癌和促癌雙重功能，表明了CK1在腫瘤調(diào)控中的特異性和精準(zhǔn)靶向的重要性。該團(tuán)隊(duì)的前期研究表明CK1可以磷酸化植物細(xì)胞周期抑制蛋白KRP6（Kip-Related Protein 6）進(jìn)而調(diào)控植物的細(xì)胞分裂。 進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物CARF 與擬南芥KRP6同源且具有保守的CK1磷酸化位點(diǎn)。對(duì)多種公共數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行的泛癌分析發(fā)現(xiàn)，CARF作為與p53相互作用的重要細(xì)胞周期調(diào)控因子，與B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生、患者生存及利妥昔單抗（Rituximab）治療密切相關(guān)（圖1）。

圖1. CARF與B細(xì)胞淋巴瘤緊密關(guān)聯(lián)。

生化分析表明CARF的磷酸化狀態(tài)直接影響其蛋白質(zhì)穩(wěn)定性，利用多種淋巴腫瘤細(xì)胞系以及裸鼠腋下結(jié)瘤的實(shí)驗(yàn)證明不同磷酸化狀態(tài)的CARF調(diào)控淋巴瘤細(xì)胞增殖的能力不同。模擬非磷酸化狀態(tài)的CARF蛋白在細(xì)胞增殖和裸鼠的腋下腫瘤發(fā)生發(fā)展的速度等方面均表現(xiàn)出顯著的抑制作用，表明通過(guò)靶向CARF的磷酸化位點(diǎn)，可能實(shí)現(xiàn)對(duì)淋巴瘤細(xì)胞增殖的精準(zhǔn)抑制（圖2）。

圖2. CARF與KRP6 具有保守的磷酸化位點(diǎn)（A），非磷酸化狀態(tài)的CARF抑制淋巴瘤細(xì)胞的增殖（B）。

有意思的是，植物源KRP6也表現(xiàn)出類似的抗腫瘤效應(yīng)，為創(chuàng)新抗癌藥物的開(kāi)發(fā)提供了新線索。相關(guān)研究結(jié)果為跨物種生物工程應(yīng)用提供了新思路，也為動(dòng)植物細(xì)胞周期調(diào)控保守性的研究提供了線索（圖3）。

圖3.靶向磷酸化修飾的哺乳動(dòng)物CARF和植物KRP6抑制細(xì)胞增殖。

上海交通大學(xué)農(nóng)業(yè)與生物學(xué)院長(zhǎng)聘教軌副教授渠莉?yàn)榈谝蛔髡撸t衛(wèi)教授為通訊作者。中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心/美國(guó)NIH癌癥研究中心魏莊博士、 上海交通大學(xué)農(nóng)業(yè)與生物學(xué)院王哲副教授、張曉凡博士后、周書(shū)亭博士，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院梁愛(ài)斌教授、張文君副教授參與了工作。該研究得到了復(fù)旦大學(xué)/禮升生物韓欣欣博士的指導(dǎo)和上海交通大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心梁冬麗博士的支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202416687

制版人：十一

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