近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心鐘茜、曾木圣教授團(tuán)隊(duì)在CellReports發(fā)表了題為OASL enhances mRNA translation and reprograms lipid metabolism to promote cancer progression的研究成果。該研究證實(shí)OASL是介導(dǎo)IFN-I促腫瘤作用的關(guān)鍵ISG，OASL通過直接與核糖體相互作用形成ISG相關(guān)核糖體，從而增強(qiáng)mRNA翻譯起始進(jìn)程，并優(yōu)先翻譯參與脂質(zhì)代謝的mRNA，進(jìn)而誘導(dǎo)脂肪酸代謝重編程促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，并提供潛在的治療干預(yù)靶點(diǎn)。

I型干擾素（IFN-Is）是腫瘤-免疫系統(tǒng)相互作用的樞紐。盡管IFN-Is早已被認(rèn)可具有抗腫瘤作用，但I(xiàn)FN-Is治療因其副作用和療效有限而受到限制。IFN-Is 對(duì)腫瘤的作用取決于刺激的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間：強(qiáng)效和急性 IFN-Is 暴露會(huì)導(dǎo)致生長停滯和細(xì)胞凋亡，而長期低濃度暴露則具有重要的促生存優(yōu)勢。同時(shí)越來越多的證據(jù)表明，持續(xù)存在的低濃度IFN-Is和IFN刺激基因（ISG）的表達(dá)可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，但在這一過程中mRNA翻譯和脂質(zhì)代謝的調(diào)控尚不清楚。

研究團(tuán)隊(duì)通過轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)鼻咽癌中存在一群顯著高表達(dá)的ISG，其中OASL是IFN-Is發(fā)揮促腫瘤功能的最主要ISG，其在多種炎癥相關(guān)腫瘤（如結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌和胰腺癌等）中高表達(dá)，并與患者的不良預(yù)后相關(guān)。進(jìn)一步通過過表達(dá)和敲低 OASL 的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，以及體內(nèi)模型（鼻咽癌皮下異種移植瘤模型和結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型），證實(shí)OASL在體內(nèi)外具有促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生的生物學(xué)功能。

隨后研究團(tuán)隊(duì)通過免疫共沉淀結(jié)合質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)OASL與核糖體蛋白（如RPS3A）相互作用，形成OASL陽性的核糖體（命名為ISG相關(guān)核糖體），并參與翻譯起始復(fù)合物的組裝，介導(dǎo)核糖體參與mRNA翻譯的偏好性。進(jìn)一步通過核糖體結(jié)合RNA測序（RNC-Seq）分析發(fā)現(xiàn)OASL優(yōu)先促進(jìn)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的翻譯；結(jié)合代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)OASL過表達(dá)能夠促進(jìn)脂肪酸代謝重編程，增加細(xì)胞內(nèi)脂肪酸積累和線粒體氧化磷酸化進(jìn)程。

最后研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，OASL是IFN-Is介導(dǎo)脂肪酸代謝重編程和促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵因子，脂肪酸合成抑制劑（如Orlistat）可抑制OASL過表達(dá)引起的脂肪酸積累和細(xì)胞增殖，提示其可作為OASL高表達(dá)腫瘤的靶向治療措施。

綜上所述，這項(xiàng)工作證實(shí)了OASL是介導(dǎo)IFN-Is促腫瘤作用的主要ISG。慢性炎癥激活I(lǐng)FN-Is-IFNAR1/2信號(hào)，導(dǎo)致人類腫瘤中OASL表達(dá)上調(diào)。OASL通過與核糖體的相互作用增強(qiáng)mRNA翻譯，并促進(jìn)組裝形成ISG相關(guān)核糖體，該核糖體偏好性翻譯與脂質(zhì)代謝相關(guān)的mRNA，從而引起脂肪酸代謝重編程，以滿足癌細(xì)胞增殖的代謝需求。最后，脂肪酸合成抑制劑可作為OASL高表達(dá)腫瘤潛在的有效治療策略。

中山大學(xué)腫瘤防治中心鐘茜教授、曾木教授為本文共同通訊作者。中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院臨床檢驗(yàn)科李世兵博士、中山大腫瘤防治中心鼻咽科袁莉副研究員、中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院檢驗(yàn)科朱倩瑩博士和暨南大學(xué)張弓教授為本文共同第一作者。該研究得到了英國華威大學(xué)Lawrence S. Young教授的友好指導(dǎo)。

原文鏈接：www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124725006722

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。