編者按：

每一項研究的誕生，都離不開醫(yī)者探求真理的執(zhí)著；每一項成果的發(fā)表，都離不開醫(yī)者堅持卓越的付出。由中國抗癌協(xié)會指導、中國抗癌協(xié)會基層賦能委員會特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項目暨科研洞見，大咖請講，讓我們走進研究者，解讀數(shù)據(jù)背后的力量。

本期特邀南方醫(yī)科大學第十附屬醫(yī)院（東莞市人民醫(yī)院）江冠銘教授接受專訪，就發(fā)表在ASCO會議上的研究 “安羅替尼聯(lián)合三代EGFR-TKIs用于一線治療EGFR合并共突變的晚期非小細胞肺癌的II期研究”[1]展開詳細討論。

?特邀嘉賓?

江冠銘

南方醫(yī)科大學第十附屬醫(yī)院（東莞市人民醫(yī)院）

本項目主要研究者（PI）

南方醫(yī)科大學第十附屬醫(yī)院（東莞市人民醫(yī)院）

腫瘤科肺部腫瘤病區(qū)主任

廣東省醫(yī)師協(xié)會臨床試驗專業(yè)委員會 副主任委員

《腫瘤醫(yī)學論壇》：您團隊開展的一項安羅替尼聯(lián)合三代EGFR-TKIs用于一線治療EGFR合并共突變的晚期非小細胞肺癌的II期研究在2025ASCO大會上以壁報形式進行了數(shù)據(jù)公布，請您分享一下開展該項研究的初衷。

江冠銘教授：

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率第一的癌癥，占所有癌癥病例的八分之一，仍是導致男性和女性癌癥死亡的主要原因[2]。中國肺癌負擔日益加重，2022年新發(fā)病例約106.06萬例，死亡73.33萬例，分別占中國癌癥新發(fā)病例的21.98%和癌癥死亡病例的28.49%[3]。表皮生長因子受體（EGFR）激活突變（外顯子19缺失和外顯子21 L858R突變）占非小細胞肺癌（NSCLC）EGFR突變患者的85%-90%[4]。三代EGFR-TKIs已成為晚期EGFR突變NSCLC的一線標準治療[5-8]。約三分之一的EGFR 突變 NSCLC 患者在疾病過程中出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 進展；亞洲人群中，NSCLC腦轉移患者中EGFR突變的發(fā)生率為 39% 至 63%。EGFR突變患者腦膜轉移的發(fā)生率明顯高于野生型患者（9.4% vs 1.7%, p<0.001），而且隨著生存期的延長，患者腦轉移累積發(fā)生率逐年增高[9]。

三代EGFR-TKIs在腦轉移患者治療中表現(xiàn)出優(yōu)異療效，但是近年一些研究發(fā)現(xiàn)，EGFR合并共突變的存在明顯降低了EGFR-TKIs療效：LC-SCRUM研究顯示，伴有RTK相關基因和細胞周期基因共同擴增的EGFR突變NSCLC患者接受奧希替尼治療的中位PFS比未合并共突變的患者短8個月[10]。

既往AUTOMAN研究[11]提示：三代EGFR-TKIs聯(lián)合安羅替尼的治療模式顯著改善EGFR陽性腦轉移患者PFS和ORR。ALTER-L004研究提示一代EGFR-TKIs聯(lián)合安羅替尼治療EGFR合并共突變的晚期NSCLC患者療效顯著獲益。基于此，本研究旨在進一步評估三代EGFR-TKIs聯(lián)合安羅替尼作為一線治療EGFR合并共突變晚期NSCLC患者的有效性和安全性，特別是腦轉移患者的療效，并評估ctDNA動態(tài)監(jiān)測作為療效監(jiān)測手段的可行性。

《腫瘤醫(yī)學論壇》：請您從研究設計、療效、安全性等角度，談談這項研究的主要研究結果及其對EGFR合并共突變的晚期非小細胞肺癌患者治療現(xiàn)狀可能產(chǎn)生哪些改變或影響？

江冠銘教授：

本研究是一項II期前瞻性研究，截至2024年5月共入組38例患者 。所有入組患者均經(jīng)過檢測確定為EGFR敏感突變（19del或L858R）。基線數(shù)據(jù)顯示中位年齡為65歲，男性占39.5%，78.9%的患者ECOG評分1分。19del和L858R突變分別占47.4%和52.6%，78.9%攜帶TP53突變，28.9%攜帶PI3KCA突變，2.6%攜帶RB1突變。18例（47.4%）患者存在腦轉移。

所有入組患者全部接受安羅替尼（10mg，每天1次）聯(lián)合奧希替尼（80mg，每天1次）治療，每療程安羅替尼連續(xù)治療2周后停1周，直至患者出現(xiàn)疾病進展、不可耐受毒性或患者要求終止試驗。主要終點為研究者評估的1年PFS率，次要終點包括中位總生存期（mOS），中位無進展生存期（mPFS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR）和安全性。

療效方面：中位隨訪時間14.5個月，1年PFS率85%(95% CI: 70%-95%)，中位PFS 29個月(95% CI: 22.5-NA)，ORR為76.7%，DCR為97.4%。18例腦轉移患者的ORR為83.3%，中位PFS 22.3個月(95% CI: 14.6-30.4)。11例患者進行了二代測序監(jiān)測療效，結果提示治療后ctDNA清除與PFS獲益顯著相關(mPFS: NR vs. 17.8 months, P=0.015)。

安全性方面，所有患者均出現(xiàn)治療相關不良事件，常見不良事件包括皮疹（81.6%），手足綜合征（71.1%），口腔黏膜炎（50.0%），高血壓（60.5%），肝功能損傷（47.4%），食欲下降（44.7%）和腹瀉（36.8%）。18.3%患者出現(xiàn)3級或以上不良事件，治療安全性可耐受。

從臨床實踐角度看，該方案具有顯著的可及性優(yōu)勢。聯(lián)合方案采用口服給藥，避免了住院，更適合門診隨訪或居家治療，大大提升了患者依從性和生活質量。基于該方案的療效、安全性和可及性優(yōu)勢，對于使用三代EGFR-TKIs且伴有共突變的晚期NSCLC患者，可在開始治療時加入安羅替尼治療。當然本研究僅為小樣本量研究，仍需進一步通過大樣本的前瞻性對照研究驗證其獲益。

《腫瘤醫(yī)學論壇》：請您結合本研究的主要結果，談談該研究對驅動基因陽性伴共突變的晚期NSCLC臨床治療未來探索的價值及意義。

江冠銘教授：

三代EGFR-TKIs已成為晚期EGFR突變NSCLC的一線標準治療，但是不同的患者治療響應存在差異：合并共突變患者EGFR-TKIs單藥治療療效大打折扣，同時對患者二線治療也會產(chǎn)生影響[10]。目前臨床對于EGFR共突變患者的治療策略為靶向+化療，靶向+靶向，靶向+抗血管治療，多項研究證實：靶向+抗血管療效優(yōu)異且安全性可控。三代EGFR-TKIs聯(lián)合安羅替尼的模式給藥方式便捷，患者依從性高。對于不同共突變，治療響應可能有所不同，限于當前小樣本量的研究無法進行更進一步的分層分析，EGFR共突變患者最佳精準治療模式仍需進一步探索。總的來說，隨著研究的深入和技術的進步，我們有望為EGFR伴共突變晚期NSCLC患者提供更精準、更有效的個體化治療方案。

參考文獻：

[1]Jiang Guanming, et al. ASCO 2025 Abstract #8627

[2]Bray, F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 74, 229-263 (2024).

[3]Han, B. et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent 4, 47-53 (2024).

[4]Gazdar, A. F. Activating and resistance mutations of EGFR in non-small-cell lung cancer: role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Oncogene 28 Suppl 1, S24-31 (2009).

[5]Cheng, Z. et al. The advance of the third?generation EGFR?TKI in the treatment of non?small cell lung cancer (Review). Oncol Rep 51 (2024).

[6]Soria, J. C. et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 378, 113-125 (2018).

[7]Ramalingam, S. S. et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med 382, 41-50 (2020).

[8]Chen, L. et al. Three Third-Generation Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: Similarities and Differences. Cancer Invest 40, 590-603 (2022).

[9]Gu W, Liu P, Tang J, et al. The prognosis of TP53 and EGFR co-mutation in patients with advanced lung adenocarcinoma and intracranial metastasis treated with EGFR-TKIs. Front Oncol. 2024;13:1288468.

[10]Zhang L, Wang L, Wang J, et al. Anlotinib plus icotinib as a potential treatment option for EGFR-mutated advanced non-squamous non-small cell lung cancer with concurrent mutations: final analysis of the prospective phase 2, multicenter ALTER-L004 study. Mol Cancer. 2023 Aug 5;22(1):124.

[11]Han B, et al. ASCO 2022, e21140

指導專家：江冠銘教授 編輯：三一

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