FDA精神藥理學(xué)藥物咨詢委員會(huì)將于7月18日召開會(huì)議，審議布瑞哌唑（Rexulti，大冢制藥）聯(lián)合舍曲林治療成人創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)。若獲批，這將成為二十余年來(lái)首個(gè)PTSD新療法。

現(xiàn)有治療手段

PTSD是一種"常見、嚴(yán)重且難以緩解的頑疾"。美國(guó)國(guó)家PTSD中心數(shù)據(jù)顯示，該國(guó)每年約1300萬(wàn)成人患病（占成年人口5%）。該病源于戰(zhàn)爭(zhēng)、暴力事件、災(zāi)難或嚴(yán)重事故等創(chuàng)傷經(jīng)歷，核心癥狀包括：侵入性記憶/閃回、回避行為、情緒認(rèn)知負(fù)面改變、警覺性增高。

目前僅舍曲林和帕羅西汀兩種SSRI類藥物獲FDA批準(zhǔn)治療PTSD。雖然有效，但許多患者因副作用或療效不足未能緩解或中止治療。

超說(shuō)明書用藥（如哌唑嗪、米氮平、非典型抗精神病藥、情緒穩(wěn)定劑）療效參差不齊。PTSD領(lǐng)域已逾二十年無(wú)新藥獲批，凸顯臨床亟需更優(yōu)治療方案。

為何選擇布瑞哌唑+舍曲林？

布瑞哌唑作為非典型抗精神病藥，當(dāng)前適應(yīng)癥涵蓋：成人重度抑郁癥（MDD）輔助治療、13歲以上精神分裂癥、阿爾茨海默病相關(guān)激越。其與舍曲林聯(lián)用可通過協(xié)同作用突破SSRI單藥局限：

• 舍曲林提升腦內(nèi)5-羥色胺水平改善情緒焦慮

• 布瑞哌唑通過多神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)（含5-羥色胺/多巴胺）發(fā)揮復(fù)雜機(jī)制。
  

• 二者可能共同靶向PTSD不同癥狀維度，實(shí)現(xiàn)更全面緩解。
  

III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

去年發(fā)表于《JAMA精神病學(xué)》的關(guān)鍵III期雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，布瑞哌唑聯(lián)合舍曲林對(duì)PTSD癥狀的緩解顯著優(yōu)于單藥治療：

• 受試者：416名18-65歲成人（平均37歲，75%女性），符合DSM-5的PTSD診斷標(biāo)準(zhǔn)且癥狀持續(xù)≥6個(gè)月

• 基線：CAPS-5量表平均分38.4（中重度），距創(chuàng)傷事件平均4年，3/4未接受過PTSD處方藥

• 方案：1周安慰劑導(dǎo)入期后，隨機(jī)接受11周治療（A組：布瑞哌唑2-3mg/日+舍曲林150mg/日；B組：舍曲林150mg/日+安慰劑）

第10周結(jié)果：

• 主要終點(diǎn)（CAPS-5總分變化）：A組改善19.2分 vs B組13.6分（P<0.001）

• 所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)（含焦慮抑郁量表、侵入癥狀、警覺性、功能評(píng)估）均顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)勢(shì)

研究者稱，將非典型抗精神病藥與抗抑郁藥聯(lián)合用于 PTSD，其實(shí)是借鑒了抑郁癥治療中的經(jīng)驗(yàn)。我們發(fā)現(xiàn)，低劑量抗精神病藥與抗抑郁藥聯(lián)合對(duì)抑郁癥有效，因此推測(cè)這一方案可能對(duì) PTSD 也有幫助。不過，這一做法此前多基于臨床判斷，缺乏扎實(shí)的研究支持 —— 而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)證據(jù)總能為臨床決策提供有力支撐。

安全性評(píng)估

聯(lián)合治療安全性與布瑞哌唑現(xiàn)有適應(yīng)癥一致：

• 因不良事件停藥率：聯(lián)合組3.9% vs 單藥組10.2%

• 唯一發(fā)生率＞10%的不良事件：惡心（舍曲林已知副作用）

• 體重增加≥7%者：聯(lián)合組8% vs 單藥組5%（既往研究提示布瑞哌唑年均增重3-4kg）

• 鎮(zhèn)靜相關(guān)事件：疲勞（7% vs 4%）、嗜睡（5% vs 3%）

• 實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征、心電圖及自殺傾向報(bào)告無(wú)臨床顯著組間差異

待解問題與專家觀點(diǎn)

咨詢委員會(huì)可能關(guān)注：臨床獲益是否足夠支持獲批？療效量值相較現(xiàn)有療法及心理治療的優(yōu)劣？

McIntyre教授強(qiáng)調(diào)核心發(fā)現(xiàn)："聯(lián)合治療改善幅度顯著超越單藥，這種高效性在次要終點(diǎn)保持穩(wěn)定，且耐受性良好。"他特別指出："絕大多數(shù)PTSD患者共病抑郁焦慮，而聯(lián)合方案對(duì)這些癥狀的改善更具優(yōu)勢(shì)——鑒于布瑞哌唑已獲批用于抗抑郁藥療效不足的抑郁癥患者，這點(diǎn)尤為關(guān)鍵。"

潛在疑問包括：布瑞哌唑療效是否獨(dú)立于所聯(lián)用的抗抑郁藥種類？鑒于PTSD慢性易復(fù)發(fā)性，長(zhǎng)期數(shù)據(jù)缺失問題亟待解決。委員會(huì)還可能探討基層醫(yī)療中創(chuàng)傷篩查方案及真實(shí)世界療效評(píng)估方法。

總體而言，McIntyre認(rèn)為，布雷哌唑聯(lián)合舍曲林用于 PTSD 治療是該領(lǐng)域 “非常積極” 的進(jìn)展。

大話精神編譯，轉(zhuǎn)載請(qǐng)聯(lián)系編輯部。

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