繼6月5日萬泰生物公告，由廈門大學翔安創新實驗室夏寧邵團隊和萬泰生物聯合研制的首款國產九價HPV疫苗“馨可寧?9”獲批上市之后，萬泰于7月8日公布了它的市場定價：499元/支。

此前，行業以同類進口產品定價的50%～70%預估其單針定價為700～800元，而萬泰最終給出了超出預期的更低價格，劃定了全球第二款九價HPV疫苗的市場位置。

價格公布，才意味著這一國產九價HPV疫苗真正開始進入普通人的考量，成為預防宮頸癌的又一種健康選擇。

國產九價HPV疫苗上市,定價：499元/支

聊起國產九價HPV疫苗，一個朋友向我提出了她的疑問：“不是我崇洋媚外，但我挺想知道新的國產九價可不可靠，成不成熟？”

今天，人們對HPV疫苗的認知度接受度的確更高了，但現實中，個體跨越疫苗猶豫仍需許多基礎但關鍵的信息來打消顧慮，在普通人的經驗里建立起疫苗信任。

為此，我們和這款國產九價HPV疫苗的研發和生產團隊聊了聊，想為我的朋友們解答這樣一些疑問：國產九價HPV疫苗在多大程度上值得信任？他們又是怎樣把價格打下來的？在已有進口疫苗的情況下，為什么我們仍然需要國產九價HPV疫苗？

大腸桿菌的路徑選擇，意味著什么

當一劑HPV疫苗注入我們的身體，免疫系統的一場軍事演習就開始了。

在這場演習里，疫苗扮演著“人乳頭瘤病毒（HPV）”入侵者的角色，它要教會免疫細胞記住自己的長相，激發免疫細胞們制造專門對付自己的作戰武器（抗體），以便真實的HPV大舉來襲時，輕車熟路地將其一舉殲滅，預防宮頸癌對人體的侵害。

要想把演習任務完成好，疫苗也得能力過硬。

作為人類醫學的偉大發明，疫苗其實也是一個復雜的生物工程。從基因編輯、轉錄翻譯，到蛋白純化和組裝，每一個環節都決定了疫苗能否成功研發。

其中，選擇表達系統是至關重要的一環。在HPV疫苗研發上，目前科學家探索出了3種不同的表達系統，它們以不同的方式影響著HPV疫苗的安全性、生產效率和成本，并決定了HPV疫苗以怎樣的方式和速度來到我們面前。

倘若你打開“馨可寧?”的說明書，會發現上面專門標注了“大腸埃希菌”（下稱：大腸桿菌），這提示了它的核心技術路徑，尤其是對表達系統的選擇，也是我們了解它的關鍵。

23年前，在研發HPV疫苗時，夏寧邵團隊選了一條最不被看好的路：以大腸桿菌作為疫苗的表達系統，并將這條被外界視為“不可能”的技術路徑從國產二價HPV疫苗延續到了國產九價HPV疫苗。

廈門大學國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心

表達系統可以理解成一座“細胞工廠”，用來產生有價值的物質。對HPV疫苗來說，它需要一座合適的“細胞工廠”生成蛋白抗原，成為疫苗的有效成分，供人體免疫系統激發抗體。

那么，大腸桿菌究竟是一座怎樣的細胞工廠呢？

大腸桿菌是人體天然攜帶的一種腸道菌群，在成為生物醫藥的“超級細胞工廠”之前，大腸桿菌就為維持人類腸道菌群平衡、維護人類健康做出巨大貢獻。

上世紀八十年代，科學家就通過大腸桿菌成功表達了世界上第1個重組蛋白藥物：人胰島素，成為糖尿病患者的福音。這比酵母、昆蟲細胞、哺乳動物細胞作為表達系統的時間都更早。同樣在重組蛋白疫苗領域，大腸桿菌也有商業化應用和生產制備的先例1。

即便大腸桿菌有許多優點和貢獻，但此前一些科學家傾向于認為，當重組蛋白表達的工作變得越來越復雜時，其在后期的基因修飾和蛋白純化的工作量和難度也陡增，存在技術瓶頸。

“馨可寧?”研發團隊成員、廈門大學公共衛生學院院長張軍指出：難就難在如何找到方法，讓大腸桿菌“聽話”，去模擬高等生物制造病毒蛋白質。

與此同時，從實驗室轉向工業生產線，進行大批量生產疫苗時，更需要穩定性，“試驗100次就要成功100次”，這種對穩定性的要求，也給以大腸桿菌為表達系統的HPV疫苗研發增加了難度。

國產九價HPV疫苗在研發過程中的獨立實驗數字超過了100萬

另一邊，世界主流基因工程疫苗更多采用酵母細胞和昆蟲細胞作為制備疫苗的表達系統。對國產HPV疫苗來說，這一系列技術在很久以前就由跨國企業聯合以專利的方式豎起了很高的壁壘，如果使用相關技術，需要支付高額的專利許可費，將直接推高國產疫苗的制備成本，削弱其市場競爭力。

究竟是另辟蹊徑，用后天努力補大腸桿菌的先天不足，還是選擇主流，在專利技術上一一設法規避？HPV疫苗國產化的路徑選擇，既沒有唯一的最優選，也沒有一勞永逸的坦途。

而夏寧邵團隊最終選擇了一條少有人走的路，以技術攻關變“不可能”為“可能”。

“馨可寧?”研發團隊成員、廈門大學生命科學學院/公共衛生學院教授李少偉回憶，在疫苗攻堅階段，博士生顧穎在大腸桿菌中表達獲得了HPV類病毒顆粒，取得重大進展，該技術發明也剛剛獲得中國專利金獎。

廈門大學生命科學學院/公共衛生學院李少偉教授

基于大腸桿菌表達系統的二價HPV疫苗Ⅲ期臨床研究數據顯示，在預防由HPV16/18導致的持續感染、宮頸癌前病變、高度癌前病變上的保護效力與國際同類產品相當。疫苗上市后，大規模人群使用的安全性良好。這些結果論證了大腸桿菌表達系統的可行性，給研究團隊充分的信心。

疫苗是一個系統性工程，研發團隊整整摸索了15年，才突破全鏈條關鍵技術。而從二價HPV疫苗到九價HPV疫苗，在一款疫苗中模擬九種不同類型的重組蛋白，也無法簡單地復制。李少偉提供了一個數據，為研發二價HPV疫苗，研發團隊做了大約20萬個獨立實驗，而轉向九價HPV疫苗，獨立實驗的數字超過了100萬。

疫苗的有效性和安全性最終通過臨床試驗得到了證實。在18~45歲女性中開展的大規模隨機對照Ⅲ期臨床試驗結果顯示，九價HPV疫苗繼承了二價HPV疫苗對HPV16、18型感染和病變的出色保護，對于二價HPV疫苗未能覆蓋的HPV31、33、45、52和58型相關持續感染（12個月以上）的保護率超過98%，其中針對宮頸部位感染的保護率為100%。在整個臨床研究觀察期間，九價HPV疫苗的安全性良好。

2023年，一項發表在《柳葉刀?感染病學》的試驗數據顯示，同樣給18~26歲女性接種三劑疫苗，大腸桿菌生產的九價HPV疫苗誘導產生的免疫反應與酵母生產的進口九價HPV疫苗相當，并且具有良好的安全性，是加速消除宮頸癌的潛在候選疫苗，可以讓全球（尤其是低收入和中等收入國家）以更低的成本獲得九價HPV疫苗2。

夏寧邵團隊最終證明：表達系統沒有絕對的優劣，即便無法改變大腸桿菌的生物學本質，依然可以通過創新技術和工藝揚長避短，就此為HPV疫苗研發開辟一條新的道路。

而最終，大腸桿菌這一路徑選擇的獨特優勢和回報也浮現了出來。它制備簡單、速度快、成本經濟，易于大規模生產，加速推動國產HPV疫苗成為普通人用得到、用得起的公共品。

以“本土化”為支點

在已有進口九價HPV疫苗的情況下，為什么我們仍然需要國產九價HPV疫苗？

這個問題背后，我們首先追問的其實是，除了“自主研發”，九價HPV疫苗“國產化”是否還有其他必要的理由或值得做的益處？

“馨可寧?”研發團隊成員、廈門大學公共衛生學院教授吳婷告訴南風窗：“在中國研發一個新的疫苗，我們首先要考慮針對中國的疾病流行病學特征，理解這個疾病在中國人群的發病規律，包括發病的時間空間、人群特征、年齡范圍、發病和感染的情況是什么樣……國外的數據不一定適合我們的國情……最后我們再設計臨床試驗方案，確定選擇哪些人來驗證它的保護效果。”

廈門大學公共衛生學院吳婷教授

吳婷舉了一個例子，在國外，女性感染HPV的高峰出現在15～26歲，而26歲～45歲的女性，HPV感染率數據走低，以至于國外招募的受試者多為15～26歲的年輕女性。

“但是在中國，我們年輕的時候有一個高峰，到了40歲以后還有一個小高峰，整體趨勢不像國外下降那么明顯。”吳婷說，如果臨床試驗的保護數據沒有覆蓋40歲往后年齡段，在科學性上是有缺陷的。

研發團隊進一步透露，自2019年起，團隊研制的九價HPV疫苗已在全國開展了5項臨床試驗，累計納入約1.1萬名9至45歲健康志愿者。

不只是臨床試驗需要有本土針對性，疫苗接種策略同樣需要立足于本土。

吳婷告訴南風窗，中國人的性觀念偏保守，尤其對預防HPV這樣跟性傳播相關的疾病，很多家長覺得孩子還小，對給低齡女孩接種疫苗有更多猶豫，不太清楚女童接種的效益更高，一個孩子10歲接種了疫苗，從初次性生活到40歲以后的第二個HPV病毒感染高峰，依然有防護作用。

國產九價HPV疫苗讓更多女性獲益

臨床研究團隊密切關注國際上HPV疫苗免疫程序的最新研究進展，對“兩針九價HPV疫苗”的接種策略進行了擴齡和臨床試驗，將面向9～14歲的兩針接種策略擴展到了9～17歲。

如此一來，“更多的中國女孩可以獲得便利，成本也降低了”，同時也更符合中國家長的心理習慣。在地區發展水平不均的中國，這對家庭經濟實力薄弱、抗風險能力弱的女孩也是一種策略上的支持。

你或許還要問，前幾年我們有了國產二價HPV疫苗，如今國產九價HPV疫苗的必要性又在哪里？

現實中，已知的HPV病毒型別雖多達200種，大部分并不會導致宮頸癌。在中國，16型和18型是主要的高危型HPV病毒型別，是約84.5%的宮頸鱗癌病例的元兇。

此前的國產二價HPV疫苗，在預防16型和18型HPV病毒上發揮著兜底作用，對于中國整體、群體化的宮頸癌預防意義重大。而覆蓋了更多HPV病毒型別的九價HPV疫苗，是在二價HPV疫苗基礎上進行的迭代，是面向個體的另一個靈活選項。

回歸理性的定價

無論二價HPV疫苗還是九價HPV疫苗，HPV疫苗國產化之所以必要，另一個更現實的因素是價格。

評價一款疫苗，安全有效是基礎，針對本地流行病學特征是增益，但對目標受益人群來說，“可及性”和“可負擔性”是最終落地的關鍵——“可及性”說的是，供應充足，容易獲得，“可負擔性”指的是價格負擔得起。

5年前，進口九價HPV疫苗還很貴，單針上千元的價格使得受益人群主要是26歲以下的都市成年女性，大眾普及程度并不高。

此后，國產二價HPV疫苗相繼上市，大規模走向離疫苗最遠的欠發達地區和區縣基層，大齡女性也成為受益者，或以政府買單、免費接種的方式進校園，惠及女童。而后者的局面，也得益于國產HPV疫苗一度下降到兩位數的價格。

基層補貼在一定程度上提高了HPV疫苗在欠發達地區的可及性

那么，國產化究竟是怎樣把包括九價在內的HPV疫苗價格打下來的？

疫苗的成本構成如同一座“海面下的冰山”，表面可見的物料成本僅占小部分，而研發投入、專利許可費，為確保疫苗安全性、有效性、質量可控性和滿足監管認證需要的合規成本、大眾科普成本潛伏在深處，才是大頭。

人力成本是研發投入的其中一環。以萬泰-廈大聯合研制的九價HPV疫苗為例，產學研合作的模式下，是一群年輕的中國本土團隊。23年前，夏寧邵不過30歲出頭，核心成員張軍、李少偉、吳婷也剛剛走出象牙塔參加工作，正是最有干勁的年紀。

其次，“大腸桿菌”的路徑選擇和自主研發，雖然前期投入巨大，但不僅繞開了跨國藥企聯合搭建的專利壁壘，在研發過程中培養起來的人才、核心技術也得以在九價HPV疫苗乃至后續產品研發中延續和復用。

生產效率也直接影響成本。對此，廈門萬泰滄海生物技術有限公司生產總監李仲藝告訴南風窗：“大腸桿菌作為平臺，它最大的優勢是生長速度快、生產周期短。我們的工藝基本上只要十幾個小時就能完成一個批次的發酵生產，用酵母可能要2~3天的時間，這對我們的人力資源投入、設備投入、成本控制都很重要。”

廈門萬泰滄海生物技術有限公司生產總監李仲藝

這些細節表明，在尊重知識產權的同時降低HPV疫苗價格在客觀條件上是可能的。而疫苗廠商之間狹路相逢，定價上的差距是大還是小，多大程度上靠近普通人的價值預期，也考驗藥企主觀上的良心。

我們已經看到的是，競爭是行業價格透明的開始。當九價HPV疫苗不再獨一無二，技術路徑不再唯一，超額利潤就會被壓縮，曾經昂貴的九價HPV疫苗，今后的價格也可以更加理性。

現實中，藥企需要利潤帶動研發生產再投入的循環運轉，盡管高利潤充滿誘惑和激勵，但對疫苗這樣的健康公共品，一個兼顧公眾利益、足夠理性的利潤更能細水長流，體現一家企業在推動“健康公平”上的社會責任。

健康公平說的是，一個人不會因為其年齡、性別、所在地、經濟實力、社會地位而失去健康、長壽的機會。面對HPV疫苗也是如此，當它成為預防宮頸癌的第一道防線，每個人都應該有合適的選擇。

國產九價HPV疫苗的到來終結了九價高價時代

曾經接種HPV疫苗的限制很多，價格的，年齡的，性別的，供應量的，但如今，我們樂見的是，擴齡、男性開始接種HPV疫苗、兩針和三針的細分方案，以及把價格打下來的國產替代選擇又多了一個……

當我們談論HPV疫苗經濟學，具體考慮的問題雖然是：讓誰打，打幾針，什么時候打，打哪一個，要花多少錢……而最終目的是，怎樣讓預防宮頸癌的防護體系更加完善？

在這個意義上，國產二價HPV疫苗是開始，而迭代的國產九價HPV疫苗也不是終點。

參考資料：
[1]劉麗琴,陳婷婷,李少偉,夏寧邵.大腸桿菌表達系統在基因工程疫苗研發中的應用與策略優化[J].中國新藥雜志,2020,29(21):2434-2442.DOI:10.3969/j.issn.1003-3734.2020.21.007.
[2]Zhu, Feng-Cai et al. Head-to-head immunogenicity comparison of an Escherichia coli-produced 9-valent human papillomavirus vaccine and Gardasil 9 in women aged 18–26 years in China: a randomised blinded clinical trial . The Lancet Infectious Diseases, Volume 23, Issue 11, 1313 - 1322

本文僅代表作者觀點，不代表平臺立場

作者 | 陸茗

編輯 | 李可

統籌 | 楊菁

排版 | 思樂