腦聲小店基于深度科研洞察，專注為動物實驗提供"簡器械·精實驗"解決方案。我們突破高精設備局限，開發手工定制化儀器及配件，通過科研巧思將基礎工具轉化為創新實驗方案。產品涵蓋行為學裝置、操作輔助工具等，使實驗室在保持操作簡效的同時，實現精細化數據采集，助力科研人員以創造性思維發掘簡易儀器的潛在科研價值。

酒精（乙醇）是全球范圍內最常用的成癮物質之一。長期飲酒不僅會對肝臟、心臟等器官造成損害，還會對大腦產生深遠的影響。在大腦的快樂中樞伏隔核中，酒精悄悄引發了一場意想不到的分子風暴。mTORC1促進蛋白質翻譯、學習記憶以及酒精使用障礙（AUD）背后的神經適應機制。目前對酒精介導的、依賴mTORC1的神經機制尚不完全清楚。

基于此，2025年7月14日，美國加州大學Dorit Ron研究團隊在Nature communications雜志發表了“Paradoxical mTORC1-Dependent microRNA mediated Translation Repression in the Nucleus Accumbens of Male Mice Consuming Alcohol Attenuates Glycolysis”揭示了在飲酒的雄性小鼠伏隔核中，mTORC1依賴的microRNA介導的翻譯抑制作用減弱糖酵解：一種矛盾性的調控機制。

作者發現，在攝入酒精的雄性小鼠中伏隔核（NAc）中的D1神經元中mTORC1被激活，引發了依賴mTORC1的轉錄本翻譯抑制現象，其中包括糖酵解關鍵酶：醛縮酶A（Aldolase A）。進一步研究表明，D1神經元中AldolaseA翻譯的抑制是通過miR-34a-5p表達上調所介導的。酒精通過mTORC1抑制D1神經元中AldolaseA的翻譯，從而在伏隔核中抑制了糖酵解過程。最后發現在伏隔核D1神經元中過表達miR-34a-5p會增加酒精攝入，而給予糖酵解終產物L-乳酸則可減輕過度飲酒行為。作者的研究數據表明，酒精促進了mTORC1在翻譯和糖酵解方面的矛盾作用，進而驅動了過度飲酒行為。

圖一 酒精通過mTORC1增加Trax和GW182的翻譯

如上所述，通過RNA測序分析，作者先前鑒定出microRNA組件Trax、GW182和CNOT4是在酒精作用下其翻譯過程以mTORC1依賴方式增強的候選轉錄本。為了驗證RNA測序的數據，雄性小鼠在兩瓶選擇范式中接受為期7周的間歇性接觸20%酒精，這種范式模擬了表現出酒精使用障礙的人群。

在最后一次24小時戒斷期結束前3小時，給予小鼠選擇性mTORC1抑制劑雷帕霉素。最后一次戒斷后24小時取出伏隔核純化多聚核糖體以分離正在翻譯的mRNA，并進行RT-qPCR分析。首先在新的動物群體中重復了已發表的數據，并確認酒精確實增加了Trax的翻譯水平，當預先給予小鼠mTORC1抑制劑雷帕霉素時，該水平恢復至基線。接下來作者通過RT-qPCR驗證RNA測序數據，顯示GW182的翻譯在伏隔核中也以mTORC1依賴的方式被酒精增強。

隨后使用另一組經歷7周間歇性接觸20%酒精的小鼠，測量了其飲酒與飲水小鼠中GW182和Trax的總mRNA水平。未觀察到這兩個轉錄本總mRNA含量的變化。綜合來看，這些數據表明酒精增強了GW182和Trax的翻譯，但并未影響它們的轉錄和或RNA穩定性。

那么蛋白水平的變化如何呢？最后分析了飲水與飲酒小鼠中Trax和GW182的蛋白水平，發現與僅飲水的小鼠相比，飲酒小鼠伏隔核中這兩種蛋白的水平均升高。這種升高具有腦區特異性，因為在鄰近的紋狀體區域背外側紋狀體中，Trax和GW182的蛋白水平未因酒精攝入而發生改變。

圖二 酒精通過mTORC1抑制Aldolase A、PPM1E和Rbfox2在伏隔核中的翻譯

microRNA負責翻譯抑制或mRNA的降解。作者推測，酒精介導的Trax和GW182翻譯增加可能揭示了mTORC1與microRNA之間的一種意外聯系。

在分析RNA測序數據時，觀察到有32個轉錄本的翻譯以mTORC1依賴的方式被酒精抑制。對這些轉錄本進行了分類，發現其中37%屬于信號傳導類別，31%是DNA/RNA相關機制的一部分，12%與肌動蛋白/細胞骨架相關，另有12%涉及代謝通路。為了驗證RNA測序結果，選取了3個隨機轉錄本，在經歷7周間歇性接觸20%酒精的小鼠伏隔核中測量其mRNA水平并在最后一次酒精戒斷前3小時給予小鼠溶劑或雷帕霉素處理。作者發現，與僅飲水的小鼠相比，飲酒小鼠中糖酵解酶Aldolase A、絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶PPM1E以及RNA結合蛋白Rbfox2的翻譯被顯著抑制。重要的是，在預先給予雷帕霉素的小鼠中，這種翻譯抑制現象得到了逆轉。相比之下，并未觀察到這些轉錄本總mRNA水平的變化，這表明酒精降低了它們的翻譯，但不影響其轉錄和或mRNA的穩定性。

接下來，作者同樣從蛋白水平進行驗證：檢測了飲水與飲酒小鼠中Aldolase A、PPM1E和Rbfox2的蛋白水平。發現酒精飲用顯著降低了伏隔核中這三種蛋白的表達水平，這種降低有同樣具有腦區特異性。

綜上所述，長期重度飲酒會增加伏隔核中Trax和GW182的含量，同時抑制Aldolase A、PPM1E和Rbfox2的翻譯。

圖三 酒精通過mTORC1降低了三羧酸循環代謝物的水平

Aldolase A屬于果糖二磷酸醛縮酶家族。Aldolase A在神經元中高度表達， Aldolase C也在大腦中表達，但作者發現酒精對伏隔核中Aldolase C的蛋白水平沒有影響。

Aldolase A是糖酵解過程中的關鍵酶，該代謝通路共包含十個步驟，最終產生乳酸和通過線粒體中的三羧酸循環生成ATP。Aldolase A催化果糖-1,6-二磷酸轉化為甘油醛-3-磷酸和二羥基丙酮磷酸。由于酒精抑制了伏隔核中Aldolase A的翻譯和蛋白表達水平，作者在此提出假設：在伏隔核D1神經元中，酒精介導的mTORC1激活是否導致糖酵解過程減少？

腦聲常談建立了多個《動物模型構建與行為評估》交流群，群內分享各種經典和前沿的行為范式，共同交流解決動物實驗中遇到的棘手問題，避坑少走彎路！有需要的老師可以掃碼添加微信進入討論群！

為了驗證這一可能性，首先使用經歷了7周間歇性接觸20%酒精的小鼠模型進行了一項代謝組學研究。最后一次飲酒后24小時，分離伏隔核并提取代謝物進行質譜分析。發現糖酵解的終產物乳酸，以及三羧酸循環中的其他代謝物如檸檬酸、α-酮戊二酸和蘋果酸均因酒精顯著飲用降低，這表明酒精減少了伏隔核中的糖酵解過程。這種糖酵解的減弱并不是由于主要神經元或星形膠質細胞中葡萄糖或乳酸轉運體表達的變化所致。

Ter Horst報道指出，伏隔核中的D1中型多棘神經元（MSNs）可以調節外周的葡萄糖耐受敏感性。因此，作者進一步研究了飲酒小鼠的葡萄糖耐受是否受到影響。在葡萄糖耐受測試中，經歷4周或7周間歇性接觸20%酒精的小鼠其血糖水平未發生改變，這表明酒精對葡萄糖代謝的影響主要集中在中樞神經系統。

為了驗證代謝組學中發現的酒精引起的乳酸含量下降是否依賴于mTORC1，讓小鼠接受7周間歇性接觸20%酒精處理。在最后一次戒斷前3小時，部分小鼠接受了溶劑或雷帕霉素處理。在接受溶劑預處理的小鼠中，酒精顯著降低了伏隔核中的乳酸含量。相比之下，在接受雷帕霉素預處理的小鼠中，乳酸水平恢復至基礎水平。

圖四 在伏隔核D1神經元中過表達miR-34a會增加酒精攝入，但不影響運動活性或蔗糖攝入

作者此前發現，伏隔核中的mTORC1在酒精飲酒行為的機制中發揮重要作用。

猜想

由于發現酒精通過激活伏隔核D1神經元中的mTORC1促進了miR-34a-5p表達的增加，從而抑制了D1神經元中Aldolase A的翻譯，因此作者繼續推測伏隔核D1中型多棘神經元中mTORC1↑/miR-34a-5p↑/Aldolase A↓這一通路可能參與了過度飲酒行為。如果該信號通路確實參與了驅動酒精攝入的神經適應過程，那么在伏隔核D1 MSNs中過表達miR-34a-5p將會抑制Aldolase A的翻譯并增加酒精攝入。

為了驗證這一點，在D1-Cre小鼠的伏隔核殼區注射了AAV2-Flex-miR-34a病毒或對照病毒AAV2-Flex-control。三周后，小鼠接受間歇性接觸20%酒精實驗范式。作者發現，在D1 MSNs中特異性過表達miR-34a-5p的小鼠，其飲酒行為相較于對照組明顯增強且更快出現。這種變化并非由于運動活性增加所致。酒精通常與自然獎賞的作用方式不同，之前也發現伏隔核中的mTORC1信號通路不會因蔗糖攝入而被激活。

此外，雷帕霉素對mTORC1的抑制也不會改變蔗糖攝入行為。因此推測，D1 MSNs中的mTORC1↑/miR-34a-5p↑/Aldolase A↓通路并不參與蔗糖攝入的調控。結果發現，miR-34a在D1神經元中的特異性過表達僅影響酒精攝入，而不影響蔗糖攝入。

總結

本研究揭示了mTORC1在酒精相關行為中一個新的功能維度。具體而言， mTORC1在慢性酒精暴露下協調翻譯抑制和代謝轉變方面具有矛盾作用，而這反過來又驅動了進一步的酒精攝入。這一發現打破了人們對mTORC1的傳統認知，揭示了酒精如何通過復雜的分子機制，悄悄改變大腦的代謝節奏和行為輸出。研究主要聚焦于機制描述，但未提出潛在的干預策略，例如通過恢復糖酵解通路或調節mTORC1活性是否可以緩解酒精依賴行為。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-60337-9