【寫在前面】：本期推薦的是由成都中醫藥大學基礎醫學院、解放軍總醫院第一醫學中心腎內科-腎臟病國家重點實驗室-國家腎臟病臨床研究中心-北京市醫療器械與中西醫結合治療重癥腎臟病重點實驗室-國家中醫藥管理局重點學科數字智能中醫藥防治泛血管病重點實驗室（ZYZDXK-2023310）等研究團隊合作近期發表于Journal of Advanced Research(IF11.4）的一篇文章，揭示芍藥苷直接靶向Piezo1治療腎纖維化的新途徑。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Direct pharmacological targeting of Piezo1 by Paeoniflorin: a novel therapeutic approach for renal fibrosis

背景

以微循環障礙和內皮-間充質轉化（EndMT）為特征的腎纖維化是慢性腎臟病（chronic rend disease，CKD）的主要病理特征，也是一個重要的治療挑戰。機械敏感離子通道Piezo1在內皮細胞機械傳導中起著關鍵作用，并與纖維發生有關，但缺乏針對Piezo1的特異性藥物干預。

方法

本文研究了芍藥苷（PF）對5/6腎切除誘導的慢性腎功能衰竭（CRF）大鼠和糖尿病腎病（DKD）db/db小鼠的腎臟保護作用。通過分子對接、表面等離子體共振（SPR）和功能分析表征PF-Piezo1相互作用。采用基質硬度、內皮-成纖維細胞串擾和HIF-1α抑制模型進行體外研究以闡明其潛在機制。

結果

PF治療可保護腎功能，減少腎小球硬化，改善CRF和DKD的微血管稀疏。分子對接和SPR分析顯示PF以高親和力結合Piezo1，從而抑制Yoda1誘導的Ca2+內流和減弱剛度誘導的EndMT。PF可恢復血管內皮標志物VE-cadherin和eNOS的表達，抑制HIF-1α介導的波形蛋白和TGF-β1的上調。此外，共培養實驗表明PF破壞內皮源性TGF-β1旁分泌信號，減少成纖維細胞活化和細胞外基質沉積。值得注意的是，Piezo1基因敲除或HIF-1α抑制再現了PF對內皮修復和纖維化抑制的雙重作用。

結論

我們的研究結果表明PF通過靶向Piezo1/Ca2+/HIF-1α軸發揮腎臟保護作用，從而減輕腎纖維化。PF通過阻斷病理性內皮-成纖維細胞之間的通訊和恢復微血管的完整性，為CKD提供了一種有希望的機制治療策略。

圖文摘要

【前言】

慢性腎臟病（CKD）是一個主要的全球公共衛生負擔，影響到10%的總人口，每年在全世界造成120萬人死亡。進展為終末期腎病（ESKD），由腎纖維化驅動，是CKD幾乎所有病因的最終共同病理途徑，最終導致腎衰竭和死亡。腎臟是最富微血管的內臟器官之一，依靠致密的腎小球和管周毛細血管網維持其過濾和代謝功能。然而，CKD進展常伴有微血管稀疏，其特征是血流量和毛細血管密度減少。這種缺血缺氧級聯反應觸發細胞應激、代謝失調、系膜增生、內皮損傷和纖維化重塑，建立一個自我延續的循環，加劇腎臟惡化。內皮-間充質轉化（Endothelial-mesenchymal transition，EndMT）是內皮細胞獲得間充質特征并分泌過量細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的過程，已成為腎纖維化的關鍵機制。微血管功能障礙和EndMT之間的相互作用在纖維化的發病機制中仍然是一個關鍵但未被充分探討的軸，需要更深入的機制研究來指導治療策略。

芍藥苷（PF）是從芍藥中提取的主要生物活性單萜苷，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡和抗纖維化等多方面的藥理作用。最近的研究強調了其腎臟保護潛力：PF通過VEGFR2-PI3K/AKT信號恢復自噬來減輕糖尿病腎病，通過TRPV1/SUCNR1-HIF-1α/NLRP3軸調節減輕炎癥疼痛，并通過KLF4介導的線粒體自噬極化巨噬細胞。盡管取得了這些進展，PF抗纖維化作用的確切機制，特別是其與腎臟微循環中機械敏感通路的相互作用，仍然是難以捉摸的。

本研究旨在探討PF通過靶向Piezo1介導的HIF-1α信號通路，恢復微循環穩態，抑制EndMT，從而改善腎纖維化的假說。通過體內腎切除術和糖尿病腎病（DKD）模型、分子對接、表面等離子體共振（SPR）和生物學實驗等綜合方法，我們描述了PF抑制Piezo1依賴性Ca2+內流、減輕缺氧驅動的HIF-1α激活和逆轉剛性基質應激內皮細胞中EndMT的能力。我們的發現揭示了腎纖維化治療的一個新的機制-藥理學軸，并強調了PF作為一種多靶點治療微血管功能障礙和纖維化進展的潛力。

【結果部分】

1.PF對腎功能不全模型的腎臟保護作用。

2.PF減輕CKD模型腎纖維化進展。

3.系統藥理學揭示PF改善CRF微循環障礙的血流動力學和內皮重塑機制。

4.PF通過改善血流動力學和血管修復恢復微血管完整性。

5.PF有效改善內皮功能。

6.PF通過功能性調控Piezo1通道抑制Yoda1誘導的Ca2+內流。

7.PF通過Piezo1激活抑制基體剛度誘導的EndMT加速

8.PF通過Piezo1介導的HIF-1α信號通路抑制EndMT。

【結論與討論】

本研究確定PF是一種以Piezo1為靶點，通過抑制HIF-1α驅動的EndMT，從而破壞內皮-成纖維細胞串擾的機制生物學治療方法。通過將機械感知（Piezo1）、缺氧信號（HIF-1α）和表型重塑（EndMT）整合到一個統一的通路中，PF通過雙重微血管保護和基質沉積抑制重新定義抗纖維化策略。其同時改善微循環和阻斷纖維化放大的能力突出了微血管病相關腎病的轉化潛能，同時強調了傳統藥物衍生的多藥療法在治療多因素疾病中的價值。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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