一個“抗癌明星”的困惑

67歲的陳先生（化名）曾是親友圈里公認的“抗癌明星” 。六年前，他被診斷為一種常見的惡性淋巴瘤——彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL） 。這個消息如晴天霹靂，但陳先生沒有被擊垮。他積極配合醫生，接受了名為“R-CHOP”的標準化療方案 。過程雖然艱辛，但結果令人欣慰：腫瘤消失了，他進入了完全緩解期。

之后的六年里，陳先生的生活重歸平靜，他幾乎以為自己已經徹底戰勝了病魔 。然而，命運卻開了一個殘酷的玩笑。一次常規復查中，影像報告上那個熟悉的“小陰影”再次出現?；顧z證實，淋巴瘤復發了。

“為什么會這樣？”陳先生和家人百思不得其解，“明明上次已經清掃干凈了，難道是過去的‘敵人’又卷土重來了嗎？”

這個問題不僅困擾著患者，也是全世界腫瘤醫生和科學家們致力探索的核心難題。當癌癥復發時，我們面對的，究竟是當初那個“老對手”，還是一個已經改頭換面的“新敵人”？更重要的是，我們體內那支負責保家衛國的“免疫軍團”，在第二次戰役打響時，它的狀態、組成和戰斗力，又發生了怎樣的變化呢？

最近，一項發表在《eJHaem》雜志上的研究，通過精準的“戰場偵察”，為我們揭示了這背后令人震驚的動態變化。

我們的內在戰場——腫瘤微環境與T細胞軍團

要理解這場復雜的戰爭，我們首先要了解它的“戰場”——腫瘤微環境（TME）。

想象一下，一個癌細胞并不是孤零零存在的“壞蛋”，它生活在一個復雜的“社區”里 。這個社區里有滋養它的血管、為它搭建“腳手架”的基質細胞，當然，還有一群試圖消滅它的“警察”——我們的免疫細胞 。這個由癌細胞和它周圍所有細胞、分子共同構成的生態系統，就是腫瘤微環境 。這個環境的“風水”好壞，直接決定了癌癥的命運和治療的成敗 。

在這支免疫“警察”隊伍中，最核心的精銳部隊，就是T細胞。

T細胞是我們的免疫系統中的“特種兵”。每個T細胞表面都裝備著一個獨特的武器，叫做T細胞受體（TCR）。你可以把TCR想象成一把獨一無二的“鑰匙”，它只識別并結合癌細胞表面特定的“鎖”——也就是腫瘤抗原 。一旦鑰匙和鎖完美匹配，T細胞就會被激活，對癌細胞發起致命攻擊。

一個健康的免疫系統，就像一個擁有億萬種不同鑰匙的“萬能鎖匠鋪”。這支T細胞大軍的“鑰匙”種類越豐富，也就是多樣性越高，就意味著它能識別和攻擊的敵人種類越多，巡邏和殲滅癌細胞的能力就越強 。

以往的研究發現，在彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者初次診斷時，他們腫瘤微環境里的T細胞軍團就已經出現了一些“異?！?。與健康的淋巴組織相比，腫瘤里的T細胞多樣性明顯下降，呈現出一種“軍備收縮”的狀態 。

更有趣的是，科學家發現，如果腫瘤里某一種或幾種T細胞（也就是擁有同一種“鑰匙”的士兵）數量異常龐大，形成了所謂的“優勢克隆”，反而預示著不好的結果 。這就好比一支軍隊，雖然某個兵種人多勢眾，但兵種過于單一，整體戰斗力反而下降，難以應對復雜的敵人 。

這就引出了一個關鍵問題：當初次診斷時，這些在戰場上占據主導地位的T細胞“王牌部隊”，在經歷了化療、見證了腫瘤的消退之后，如果癌癥不幸復發，它們還會是戰場上的主角嗎？

驚人的發現——復發時，免疫軍團已“大換血”

為了解答這個疑問，由喬爾·懷特（Joel Wight）博士及其團隊領導的一項研究，進行了一次精妙的“前后對比” 。他們找到了9位像陳先生一樣，經歷了“診斷-治療-復發”過程的DLBCL患者 。研究團隊小心地取出了這些患者在初次診斷時和復發時的腫瘤組織樣本，利用一種叫做“高通量測序”的尖端技術，對兩份樣本中的T細胞受體（TCR）進行了“人口普查” 。這項技術極其強大，它能精準地識別并計數每一種獨特的TCR，就如同為每一位T細胞士兵進行身份登記，從而完整地描繪出整個T細胞軍團在兩個不同時間點的“兵力構成圖” 。結果，令人大吃一驚。研究人員發現，在所有患者中，復發腫瘤里的T細胞軍團，與初診時相比，發生了翻天覆地的變化。

1. “王牌部隊”的消失與“新兵”的崛起

分析圖譜顯示，那些在初診時占據主導地位、數量龐大的T細胞克?。ㄎ覀兎Q之為“老兵王”），在復發時，其數量普遍急劇下降，甚至完全從戰場上消失了。取而代之的，是一批全新的、在初診時完全不存在或數量極少的T細胞克隆（我們稱之為“新兵”） 。

這就像一場戰爭，第一場戰役的主力軍團在第二場戰役打響時，幾乎全員缺席，頂上來的是一支前所未見的全新部隊。數據顯示，初診和復發兩個時間點的樣本之間，T細胞克隆的重合度非常低，平均只有8.3%的T細胞“兵種”是共通的。研究人員用統計學工具評估兩者之間的線性關系，發現相關性極低（r值僅為0.01-0.316）。

這與在某些其他癌癥（如黑色素瘤）中的觀察截然不同。在黑色素瘤中，復發病灶里的T細胞克隆與原發灶高度相關，說明是同一支免疫部隊在持續作戰。而在DLBCL中，情況顯然更為復雜和動態。

2. 軍團多樣性銳減，戰斗力堪憂

更令人擔憂的是，這支新組建的免疫軍團，其內部的多樣性比初診時還要差 。研究人員使用了一個名為“累積頻率”（CumFreq）的指標來評估T細胞的多樣性 。這個分數越高，代表多樣性越低，即少數幾種T細胞占據了過高的比例。結果顯示，無論是看排名前10、前25還是前100的T細胞克隆，復發樣本的CumFreq得分都顯著高于初診樣本 。

CumFreq10（前10大克隆占比）：初診時平均為8%，復發時上升到12.6% 。

CumFreq25（前25大克隆占比）：初診時平均為13.1%，復發時上升到19.7% 。

CumFreq100（前100大克隆占比）：初診時平均為29.1%，復發時更是飆升至40.9% 。

這意味著，在復發的腫瘤里，整個T細胞軍團的構成變得更加單一和固化 。這種多樣性的喪失，強烈暗示著我們體內的免疫反應正變得越來越“功能失調”甚至“名存實亡” 。這支新軍團，雖然換了面孔，但戰斗力可能還不如從前。

抽絲剝繭——免疫軍團為何“大變臉”？

為什么會發生如此劇烈的變化？研究者們提出了幾種可能性，共同描繪了一幅“道高一尺，魔高一丈”的悲壯畫卷。

1. 敵人變了：腫瘤的“偽裝”與“進化”

最核心的原因，可能出在敵人——也就是腫瘤細胞自己身上 。

DLBCL是一種基因組非常不穩定的癌癥 。在治療的壓力下，以及在自身不受控制的增殖過程中，腫瘤細胞會不斷產生新的基因突變。這些突變可能會改變腫瘤細胞表面的“鎖”（抗原），這個過程被稱為“新抗原漂移”。

當“鎖”的樣子變了，我們初診時那支T細胞軍團所攜帶的“舊鑰匙”自然就打不開了。免疫系統只好重新篩選、動員，派出一批能識別“新鎖”的T細胞“新兵”去往前線。這解釋了為什么復發時的T細胞軍團與初診時截然不同。

更狡猾的是，有些腫瘤細胞甚至學會了“拆鎖”的把戲。研究發現，DLBCL中，負責呈遞抗原“鎖”的MHC-I類分子（其關鍵組分之一是Beta-2微球蛋白，簡稱B2M）時常會發生功能喪失性突變 。這就好比敵人把門上的鎖都拆掉了，我們的T細胞特種兵就算手握正確的鑰匙，也找不到攻擊的目標，從而讓癌細胞實現了“免疫逃逸” 。

2. 戰友的損耗：化療的“無差別攻擊”

我們不能忽視治療本身帶來的影響。R-CHOP等標準化療方案，在殺死癌細胞的同時，也會對體內快速增殖的細胞造成“無差別攻擊”，其中就包括我們的淋巴細胞（T細胞是其中一種） 。

這種“淋巴細胞清除”效應，可能導致了初診時那支T細胞主力軍團的耗竭 。在化療過后的“焦土”上，當腫瘤再次出現時，免疫系統只能倉促地重建一支新的、但可能并不那么精銳的部隊來應戰。

3. “內部分裂”：腫瘤的異質性

還有一個因素是腫瘤內部的“克隆多樣性” 。也就是說，在同一個時間點，同一個病人身體不同部位的腫瘤，甚至同一個腫瘤內部不同區域的癌細胞，都可能存在差異 。我們活檢所取得的，只是整個“敵軍”的一小部分。因此，復發時的腫瘤可能來源于一個在初診時并不占優勢、但僥幸逃脫治療的亞克隆，這個亞克隆本身就與一個不同的T細胞群體相互作用。

決勝未來——新發現對我們的啟示

這項研究雖然樣本量不大 ，但其揭示的深刻現象，為我們未來對抗復發性淋巴瘤提供了至關重要的戰略啟示。

1. 重新思考免疫治療的時機

近年來，以PD-1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑，在很多癌癥中取得了巨大成功。這類藥物的作用機制，相當于為疲憊的T細胞“松剎車”，恢復其戰斗力。然而，在復發/難治性DLBCL中，PD-1抑制劑的療效卻一直不盡如人意，只有少數患者能獲得持久緩解 。

這項新研究或許給出了部分答案。它告訴我們，到了復發階段，腫瘤微環境里的T細胞軍團不僅“換了血”，而且多樣性銳減，整體功能可能已經非常衰弱 。在這種“兵源枯竭”的情況下，單純地為T細胞“松剎車”，可能也找不到多少能打仗的精兵了。這強烈提示我們，或許應該將免疫治療的窗口前移。在初診時，當患者的T細胞軍團還相對“兵強馬壯”、多樣性較高時，就聯合化療使用免疫藥物，或許能更好地激發和維持一支強大的抗腫瘤免疫部隊，從源頭上預防或減少復發的可能。

2. 為新型免疫療法提供“導航”

如今，更多更強大的免疫療法正在涌現，例如能像“強力膠”一樣把T細胞和癌細胞“粘”在一起的雙特異性抗體。要讓這些新式武器發揮最大效用，我們就必須深入了解它們所依賴的“T細胞士兵”在戰場上的真實狀況 。

這項研究就像一份珍貴的“戰場情報”，它告訴我們，在評估和使用這些新型免疫療法時，不能再簡單地把復發的腫瘤當成初診的延續。我們需要在不同疾病階段，動態監測腫瘤微環境里T細胞的變化，從而為患者量身定制最合適的治療策略。

結語

回到陳先生的故事。這項研究告訴我們，他第二次面對的淋巴瘤，以及他體內應戰的免疫軍團，都已經是“昨日不再來”。這不再是第一場戰爭的重演，而是一場全新的戰役，敵人進化了，我方的軍備也已非昔日模樣 。

這聽起來似乎有些令人沮喪，但事實恰恰相反。正是這樣深刻的洞察，才讓我們擺脫了過去對癌癥復發的簡單認知。它揭示了敵人狡猾的戰術，也暴露了我們自身防線的動態變化。

科學的每一次前行，都是在為臨床的下一次勝利鋪路。通過解碼T細胞軍團的“前世今生”，我們正一步步學會如何更聰明地戰斗。未來，我們不僅要殺死癌細胞，更要學會如何守護、重整和武裝我們體內那支最忠誠的免疫軍團，最終贏得這場與癌癥的持久戰。

參考資料：Wight J, Witkowski T, Keane C, Hawkes EA. T-Cell Receptor Repertoires Show Dynamic Variation Between Diagnosis and Relapse of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. EJHaem. 2025 Jul 8;6(4):e70097. doi: 10.1002/jha2.70097. PMID: 40630397; PMCID: PMC12236605.