*僅供醫學專業人士閱讀參考

糖尿病合并ASCVD，專家談殘余風險管理。

撰文：一餅

在糖尿病及動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的管理中，盡管當前治療手段已顯著降低心血管事件風險，但未來殘余風險仍顯著存在。在2025美國糖尿病協會（ADA）年會上，三位專家圍繞糖尿病合并ASCVD患者殘余心血管風險的管理展開深入探討，從脂質管理、血糖調控及炎癥機制等維度帶來了最新臨床見解與證據。

脂質管理新挑戰：LDL達標后，殘余風險何去何從？

Mohammed E.Al-Sofiani教授表示對于糖尿病合并ASCVD患者，脂質管理始終是降低心血管風險的核心策略。當低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）達到指南推薦目標后，殘余心血管風險仍不容忽視。

▌指南推薦與臨床實踐的差距

2023年歐洲心臟病學會（ESC）指南明確將LDL-C作為降脂治療的主要目標，對于極高?；颊?，推薦LDL-C目標值＜55mg/dL。同時，指南建議將非HDL-C＜85mg/dL作為次要目標，并對LDL-C達標但甘油三酯（TG）升高的患者推薦使用大劑量二十碳五烯酸乙酯。ADA標準同樣強調高強度他汀治療，要求二級預防中LDL-C降低至少50%且目標值＜55mg/dL。

但臨床實踐中，即使LDL-C達標，患者仍面臨顯著殘余風險。以一例62歲2型糖尿病患者為例，其LDL-C已控制在48mg/dL，但因HDL-C過低（21mg/dL）、TG升高（205mg/dL）及非HDL-C升高（110mg/dL），仍反復發生心血管事件（圖1）。這提示我們，僅關注LDL-C遠遠不夠，需采取多維干預策略。

圖1 患者治療相關信息

▌LDL-C更低是否更好？

PCSK9抑制劑相關研究（如ODYSSEY和FOURIER試驗）顯示，將LDL-C進一步降至30mg/dL左右可使心血管事件再降低15%，但仍有85%的殘余風險。值得注意的是，即使糖尿病患者LDL-C降至30mg/dL，其殘余風險仍高于非糖尿病患者，提示糖尿病本身可能通過獨特機制影響脂蛋白代謝[1]。

▌HDL功能比數量更重要

低HDL-C與心血管風險增加相關，但升高HDL-C的干預措施（如煙酸）并未帶來臨床獲益。研究表明，HDL的膽固醇逆轉運功能（如HDL的膽固醇流出能力）才是關鍵。未來可能需要針對HDL功能而非單純數值進行干預。

▌脂蛋白的危害和潛在價值

他汀治療后LDL-C達標者中，TG水平仍與心血管事件風險呈正相關。丹麥哥本哈根人群研究發現，當LDL-C達標但非HDL-C或載脂蛋白B（ApoB）升高時，心血管風險顯著增加；而若ApoB和非HDL-C達標，即使LDL-C升高，風險也不增加。這提示ApoB和非HDL-C可能是更優的致動脈粥樣硬化脂蛋白標志物。

脂蛋白(a)[Lp(a)]是獨立于LDL-C的強致動脈粥樣硬化因子，但其靶向治療藥物尚未獲批。PCSK9抑制劑和煙酸可降低Lp(a)水平，目前兩項大型臨床試驗（HORIZON和OCEAN-A）正探索選擇性降低Lp(a)對心血管事件的影響，結果值得期待。

綜上，對糖尿病合并ASCVD患者，在LDL-C達標后，應常規評估非HDL-C、TG及Lp(a)。對TG中度升高（135-499mg/dL）者，在他汀基礎上加用純化EPA可進一步降低心血管事件風險。對于極高危患者，可考慮將非HDL-C＜85mg/dL作為次級目標，ApoB＜80mg/dL作為替代指標。

HbA1c達標≠風險解除，關注血糖變異性與低血糖

傳統上，HbA1c是評估血糖控制的金標準，但在糖尿病合并ASCVD患者中，HbA1c達標并不意味著血糖管理的終點。Irl B. Hirsch教授表示持續葡萄糖監測（CGM）揭示了血糖控制的更多維度，為殘余風險管理提供了新視角[2]。

約40%-50%的患者存在HbA1c與CGM估算的糖化血紅蛋白（GMI）差異＞0.5%，22%的患者差異＞1%。這種差異可能導致臨床決策偏差，如誤判血糖控制情況等。高血糖變異性（如血糖波動系數＞33%）與氧化應激、炎癥激活及心血管事件風險增加相關。長病程糖尿病患者常出現血糖變異性升高，即使HbA1c達標，仍可能存在頻繁的高血糖或低血糖波動。低血糖可導致兒茶酚胺釋放，引起心率加快、QT間期延長及室性心律失常風險增加，尤其是夜間低血糖與“睡眠中猝死綜合征”相關。

基于CGM的個體化血糖管理策略，ADA指南建議，理想情況下低血糖時間應＜4%（約1小時/天），但對高齡、合并ASCVD患者，應更嚴格控制低血糖，目標接近0%。對于血糖變異性高的患者，即使HbA1c達標，也需調整治療方案以降低波動。對于長病程糖尿病患者，自動化胰島素輸送系統可顯著降低血糖波動系數，改善TIR，且不增加低血糖風險。這為復雜病例的血糖管理提供了新工具。

部分患者HbA1c顯著高于GMI（＞10%），稱為“高糖化者”，其微血管并發癥風險更高。這類患者可能需要更強化的綜合管理，盡管目前缺乏針對性藥物，但優化生活方式及控制其他危險因素可能有益。

綜上，對糖尿病合并ASCVD患者，尤其是血糖控制不佳或存在并發癥者，應常規進行CGM監測，而非僅依賴HbA1c。制定個體化血糖目標：高齡、合并ASCVD者優先避免低血糖，可適當放寬HbA1c目標（如7.0%-7.5%），但需確保TIR＞70%且低血糖時間＜4%。對于血糖變異性高的患者，考慮使用GLP-1受體激動劑或自動化胰島素系統，以降低波動并改善心血管結局。

炎癥機制新視角：從殘余風險到個體化整體風險評估

炎癥在動脈粥樣硬化發生發展中扮演關鍵角色，成為糖尿病合并ASCVD患者殘余風險的重要驅動因素。Vanita R.Aroda教授提到急性炎癥是機體的保護反應，但慢性炎癥可促進動脈粥樣硬化斑塊形成、進展及破裂。從斑塊形成初期的炎癥細胞募集，到斑塊不穩定時的纖維帽降解，炎癥貫穿ASCVD全過程。

高敏C反應蛋白（hs-CRP）是最常用的炎癥標志物，其水平升高與肥胖、代謝綜合征、糖尿病及ASCVD風險顯著相關。此外，白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細胞因子也與ASCVD進展相關。hs-CRP、IL-6等易于檢測，適用于人群篩查，但特異性有限。

血管周圍脂肪組織（PVAT）炎癥可釋放細胞因子損傷血管；血管炎癥又可反過來影響PVAT表型，導致脂肪細胞功能失調，形成惡性循環。影像學技術（如脂肪衰減指數FAI）可捕捉這種交互作用，冠狀動脈計算機斷層掃描血管造影（CCTA）可識別高危斑塊特征，結合FAI等指標可提高風險預測準確性[3]。

目前抗炎治療可以從以下幾個方面考慮：

• 生活方式干預：地中海飲食可使hs-CRP降低31%，并減少心血管事件；規律運動通過釋放肌細胞因子發揮全身抗炎作用。

• 代謝調控藥物：GLP-1受體激動劑（如司美格魯肽）和SGLT2抑制劑可降低hs-CRP 30%-37%。

• 特異性抗炎藥物：秋水仙堿（0.5mg/d）可降低慢性冠心病患者心血管事件風險，但需警惕骨髓抑制等副作用；靶向IL-1β的坎那單抗（canakinumab）可減少炎癥標志物，但因感染風險未獲FDA批準。

• 減重手術：通過減輕肥胖相關炎癥顯著改善心血管風險。

綜上，對于糖尿病合并ASCVD患者，常規檢測hs-CRP，＞3mg/L時需強化危險因素管理。對高風險患者（如家族性高膽固醇血癥、早發ASCVD），可考慮CCTA評估斑塊特征，指導個體化治療。優先選擇具有抗炎作用的代謝調控藥物（如GLP-1受體激動劑、SGLT2抑制劑），而非單純依賴特異性抗炎藥物。

總結

糖尿病合并ASCVD患者的殘余心血管風險管理已從單一指標控制轉向多維度、個體化策略。首先是調節血脂：以LDL-C為核心，兼顧非HDL-C、ApoB及Lp(a)，對TG升高者加用純化EPA。其次是控制血糖：超越HbA1c，借助CGM關注血糖變異性與低血糖，采用個體化目標及新型降糖技術。最后是管理炎癥：將炎癥視為整體風險的一部分，結合標志物與影像學評估，優先生活方式及代謝調控干預。

參考文獻：

[1]Johannesen et al. J Am Coll Cardiol 2021.

[2]Klonoff DC, et,al. J Diabetes Sci Technol. 2023 Sep;17(5):1226-1242.

[3]Antoniadés C et al; Eur Heart Journal;2020;41:748-758.

更多信息，敬請關注醫學界 2025ADA會議專欄

責任編輯丨小林

*"醫學界"力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在采用或以此作為決策依據時另行核查。